En los seres humanos, el SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo) es altamente infeccioso, a menudo causa una enfermedad aguda grave y/o prolongada, y provoca una alta tasa de mortalidad, incluso en países con sistemas médicos sofisticados.

El conocimiento detallado sobre las respuestas inmunitarias que sustentan COVID-19 ( enfermedad por coronavirus 2019) y sobre las estrategias que utiliza el SARS-CoV-2 para evadirlas, puede proporcionar una guía fundamental para los investigadores y médicos que desarrollan y administran terapias inmunomoduladoras que pueden salvar vidas. Es poco probable que la necesidad de tales terapias en COVID-19 disminuya pronto dada la aparición de variantes preocupantes que pueden plantear nuevos desafíos para algunas vacunas y anticuerpos neutralizantes. Aquí, resumo el conocimiento actual sobre la inmunopatogénia de COVID-19 en relación con tres etapas clínicas de la enfermedad y nos enfocamos en las estrategias de evasión inmune utilizadas por los coronavirus patógenos, como evadir las respuestas de interferón de tipo I, II y III e inhibir la detección a través del reconocimiento de patrones de patógenos  y de antígenos por sensores especializados en las células.

Los conocimientos adquiridos con los murciélagos, que presentan una enfermedad mínima en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, ofrecen una perspectiva informativa y pueden orientar el desarrollo futuro de nuevas terapias. También discuto cómo el conocimiento de la inmunopatogénia puede dirigir las decisiones terapéuticas, por ejemplo, sobre la selección de los agentes inmunoterapéuticos más apropiados y el momento de su administración, para reducir la morbilidad y la mortalidad de COVID-19.

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es el virus que causa  el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2019 (COVID-19). El SARS-CoV-2 se reconoció por primera vez de forma retrospectiva el 7 de diciembre de 2019 en un paciente que presentaba neumonía en Wuhan, China (1). No se ha determinado fehacientemente si el virus tuvo su origen espontáneo  en Wuhan (2) o si se produjo en el laboratorio del Instituto de Virología en Wuhan que manipulaba genéticamente coronavirus  aislados de murciélagos para aumentar su capacidad de infectar células respiratorias humanas y ratones-humanizados genéticamente para  servir de modelos de infección en humanos .

El nuevo CoV se denominó SARS-CoV-2 en función de sus similitudes con el SARS-CoV-1 (1). En general, la tasa de letalidad (CFR) es de~1 a 2%, pero varía notablemente entre las regiones (3). Antes de la intervención, el número reproductivo básico de SARS-CoV-2 (R0; es decir, casos nuevos generados directamente por una persona infectada) variaba de 2,5 a 3,6 (3). Tanto el CFR como el R0 de las variantes / variantes de preocupación (COV) pueden diferir; por ejemplo, R0 de la variante alfa / B.1.1.7 identificada por primera vez en el Reino Unido es de 43 a 90% más alta y el riesgo de muerte es ~60% mayor que con la cepa original (4), y la transmisibilidad de la delta VOC es de 60 a 79% mayor que la de alfa (5).

El SARS-CoV-2 infecta a especies distintas de los murciélagos y los humanos, incluidos primates, gatos, perros, hurones, hámsters, conejos y visones . Se ha producido la transmisión de humano a visón y viceversa (6).

Se sabe que al menos nueve CoV infectan a los seres humanos, incluidas tres cepas altamente virulentas [SARS-CoV-1 , SARS-CoV-2 y síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)–CoV], cuatro virus (229E, HKU1, NL63 y OC43) que provocan síntomas leves de resfriado común (7), y otros dos para los que se han informado casos de transmisión humana (8,9). Probablemente debido a las diferencias en sus proteinas espigas y nucleoproteínas (7,10), el SARS-CoV y el MERS-CoV pueden precipitar una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior, agotamiento inmunológico, hiperinflamación sistémica, tormenta de citocinas / síndrome de respuesta a las citocinas exagerado (CRS), fallo multiorgánico y muerte. El SARS-CoV-1 surgió de la provincia de Guangdong de China en 2002 y causó 774 muertes en los cinco continentes (CFR 11 a 15%), mientras que MERS-CoV surgió en Arabia Saudita en 2012 y causó 858 muertes (CFR 34%) en 27 países. (7).

A pesar de cientos de ensayos clínicos y el desarrollo de vacunas eficaces, el padecimiento de COVID-19 sigue siendo inmenso y la necesidad de terapias eficaces es urgente, en parte debido a la aparición de variantes . Aquí, reviso el conocimiento actual sobre la inmunopatogénia de COVID-19 en quirópteros (murciélagos) y humanos y evaluamos las opciones terapéuticas inmunomoduladoras sintetizando y contextualizando este conocimiento.

ESTRUCTURA, MODO DE INFECCIÓN Y REPLICACIÓN DEL SARS-COV-2.

El SARS-CoV-2 es un virus con envoltura de ARN monocatenario (ssRNA) de sentido positivo y grande de la familia Coronaviridae, cuyo nombre deriva de proyecciones de proteínas en forma de espiga que se asemejan a una corona. El SARS-CoV-2 pertenece a la subfamilia Beta-CoV y está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-1 (79% de homología de secuencia) y MERS-CoV [~50%(1)]. Similar al SARS-CoV-1, el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 reconoce la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una proteína receptora (7), y esta interacción es facilitada por la neuropilina-1(11).Tras la unión a ACE2, la proteína espiga es escindida por proteasas como la catepsina-L (7), lo que resulta en endocitosis del virus y del receptor. Importante, la proteína de espiga de SARS-CoV-2 también puede ser escindida por TMPRSS2 /4 (proteasa transmembrana,hidrofóbica que se entierra rápidamente en la membrana más cercana ) . La proteína espiga se pliega luego sobre sí misma, lo que permite la inyección del genoma viral directamente en el citoplasma de la célula huésped (Fig.1) (12). Se están investigando posibles factores de unión adicionales, como las lectinas (L-SIGN) y el heparán sulfato (13).

El SARS-CoV-2 utiliza eficientemente su genoma de ~ 30 kilopares de bases haciéndolo accesible a la transcripción a través de al menos 14 marcos de lectura abiertos (ORF) (10). En el primer ORF, la mayoría del ARN viral codifica las poliproteínas PP1A y PP1AB, que posteriormente son escindidas por proteasas, similares a la 3-quimotripsina y papaína, en 16 proteínas no estructurales. Estas proteínas forman el complejo de replicación-transcripción (10) que sintetiza la plantilla de ARN negativa de longitud completa, a partir de la cuál se transcriben las proteínas virales estructurales y accesorias (Fig.1)

Una respuesta oportuna del huésped genera moléculas antivirales que inhiben el virus en múltiples puntos de su unión a receptores, entrada celular, transducción, replicación genómica, ensamblaje viral y salida de nuevos viriones infecciosos (sombreado rojo). Las respuestas inmunitarias innatas del huésped (sombreado amarillo) incluyen la detección de virus por PRR para activar factores de transcripción que impulsan la producción de citocinas, factores de crecimiento, quimiocinas y otros factores, que actúan directamente sobre la célula infectada, protegen las células vecinas, reclutan células inflamatorias, y preparan el ambiente para respuestas inmunes adaptativas. La producción excesiva de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento de células inflamatorias conduce a diversas patologías (parte inferior de la figura). Los IFN de tipo I y III impulsados ​​por IRF señalizan a través del complejo ISGF3 y otras vías para inducir numerosos IRG (sombreado azul) que interfieren con el ciclo de vida viral en varias etapas, desde la entrada hasta la salida. El SARS-CoV-2 ingresa a las células usando uno de dos mecanismos (arriba a la izquierda de la figura) e intenta evadir las respuestas del huésped mediante la producción de factores que bloquean los pasos en la señalización inmune innata/IFN (incluida la detección, producción y función) y la función IRG (rojo líneas). Las vías en las que las respuestas inmunitarias de los murciélagos difieren de las que ocurren en los humanos están resaltadas con el ícono del murciélago. Las categorías de fármacos que se están examinando actualmente para el tratamiento de COVID-19 actúan sobre varias de las vías mostradas, por ejemplo, que comprenden inhibidores de entrada viral, inhibidores de la función viral, inhibidores de quinasas, moduladores de la inmunidad humoral, moduladores del reclutamiento de células inmunitarias, antiinflamatorios de acción amplia. , inhibidores de inflamasoma / piroptosis, inhibidores de citocinas inflamatorias y estimulantes de IFN. IKK, inhibidor de NF-κB quinasa; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; ROS, especies reactivas de oxígeno; TRIF, interferón-β inductor de adaptador que contiene dominio TIR; TRAM, molécula adaptadora relacionada con TRIF; TIRAP, proteína adaptadora que contiene el dominio Toll / IL-1R.

Las cuatro proteínas estructurales esenciales incluyen las siguientes: (i) espiga, que permite la entrada del virus; (ii) envoltura, que forma un canal iónico esencial para la maduración y propagación; (iii) matriz, que es responsable del ensamblaje estructural terciario de la membrana externa y su unión y (iv) nucleocápside, que se une al ARN viral (10). Estas proteínas se ensamblan en viriones completos, que posteriormente se encapsulan y exocitan. Varias proteínas accesorias codificadas por otros ORF del SARS-CoV-2 contribuyen a la patogénesis viral, regulan la transcripción, contrarrestan las respuestas antivirales y desvían las respuestas inmunitarias del huésped a su favor (10).

La expresión y distribución tisular de ACE2 determina las posibles vías de infección y la susceptibilidad de los órganos al daño tisular mediado por virus. La abundancia de ACE2 está elevada en personas mayores y hombres que son más susceptibles a la infección  (14, 15). La ACE2 se expresa en diversas localizaciones, incluidas las células epiteliales de la mucosa nasofaríngea, los alvéolos y el intestino; en macrófagos y células de músculo liso arterial; en neuronas de todo el cerebro; y en miocardiocitos y células tubulares renales (16). En consecuencia, los pacientes con COVID-19 pueden presentar disfunción de órganos distintos del pulmón.

La ACE2 es una exopeptidasa principalmente unida a la membrana celular que antagoniza la hormona angiotensina II. La angiotensina II es un vasoconstrictor y activa varias células inmunes para producir citocinas como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF), lo que promueve la inflamación en el pulmón y en otros lugares (14). Por lo tanto, la endocitosis de ACE2 tras la interacción con CoV agrava aún más la inflamación local (14); los ratones deficientes en ACE2 están protegidos de la lesión pulmonar inducida por el SARS-CoV-1 (6).

Aunque los virus de ARN generalmente tienen una alta tasa de mutación genética, los CoV tienen una capacidad de corrección intrínseca atribuida a la función exonucleasa 3′-5 ′ de Nsp14 (17). Al comparar a los diferentes CoV, el aumento de la infectividad del SARS-CoV-2 se debe principalmente a mutaciones de proteínas de la espiga. Una inserción de cuatro aminoácidos ha creado un sitio de escisión de furina polibásica, aumentando la gama de enzimas disponibles para preactivar el paso de fusión con la membrana celular y mejorando la entrada viral al permitir la unión de receptores adicionales (p. Ej., Neuropilina-1 y Neuropilina-2), logrando ampliar el espectro de tipos de células que pueden infectarse (7, 11). Además, un cambio de cinco aminoácidos en el RBD ha aumentado la afinidad por la ACE2 humano alrededor de 10 veces (7). Las variantes de SARS-CoV-2 con mutaciones de proteínas de la espiga comenzaron a aparecer en el tercer trimestre de 2020. Algunas de estas variantes se transmiten más fácilmente, pueden conducir a una sintomatología alterada y/o la gravedad de la enfermedad COVID-19, y también pueden afectar la edad y perfiles sexuales y tasas de reinfección (18). Actualmente, las COV incluyen las que se identificaron por primera vez en Reino Unido, Sudáfrica, Brasil / Japón e India, a saber, alpha / B.1.1.7, beta / B.1.351, gamma / P.1 y delta / B.1.617.2, que son aproximadamente 1.4- a 1,9 veces, 1,5 veces, 1,4 a 2,2 veces y 2,5 veces más transmisibles, respectivamente, y probablemente más mortales (18-20). Los COV se diferencian de las variantes de interés, lo que representa un nivel de preocupación más bajo, que actualmente comprende eta, iota, kappa, lambda y mu [clasificación actualizada (21)]. Las terapias basadas en anticuerpos y vacunas actuales se dirigen a la proteína de espiga , y por lo tanto, su eficacia contra variantes puede verse comprometida (19, 22).

La secuencia de síntomas de COVID-19 es similar a la desencadenada por SARS-CoV-1 y MERS-CoV, y la escala modificada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que va de 0 (no infectado) a 10 (muerte) es útil  sobretodo en ensayos clínicos para clasificar la enfermedad y gravedad (23),. Sin embargo, desde la perspectiva fisiopatológica, el siguiente concepto de tres etapas es más adecuado para facilitar la comprensión y orientar la toma de decisiones clínicas y científicas (Fig. 2) (2, 16, 24). La etapa 1, que suele durar de 1 a 14 días, abarca el período de incubación asintomático y el período posterior en el que pueden aparecer o no síntomas leves [la pérdida del gusto y el olfato diferencía más específicamente al COVID-19 de los resfriados comunes (16), pero las presentaciones clínicas de infecciones con variantes como delta pueden diferir].  El SARS-CoV-2 establece su residencia en los tejidos del huésped y se multiplica. El porcentaje de casos asintomáticos varía ampliamente entre informes , por ejemplo, 52% en el entorno bien documentado del crucero Diamond Princess y 17% en un metanálisis (25). Los picos de carga viral y la transmisión son más altos alrededor del inicio de los síntomas, por lo que los portadores furtivos asintomáticos son comunes; sin embargo, los casos graves tienen cargas virales más altas y más persistentes (16). De los casos que presentan síntomas,~80% son leves a moderados,~15% progresan a COVID-19 grave y 5% se vuelven críticos (24, 26). En particular, estos datos pueden diferir para las variantes del SARS-CoV-2; por ejemplo, en las infecciones con delta VOC en comparación con otras variantes, se informa que el virus es detectable antes, la carga viral alcanza un pico más de 1000 veces mayor y la diseminación es prolongada, lo que puede explicar el mayor riesgo de eventos de super propagación con esta variante ( 27, 28).

En la etapa 2, que generalmente comienza de 4 a 10 días después del inicio de los síntomas (29), la proliferación del virus continúa y se desarrolla una enfermedad moderada, siendo la neumonitis viral una característica común. La inflamación permanece en gran parte localizada en el pulmón, aunque otros órganos pueden verse afectados, incluido ocasionalmente el sistema nervioso central [que entonces causa meningoencefalitis con dolores de cabeza y vómitos (2, 30)].

Fig. 2. Evolución de la enfermedad COVID-19 y marcadores clínicos de gravedad.

El curso clínico de COVID-19 se puede clasificar en tres etapas: preclínico/leve, moderado y grave/crítico. Las puntuaciones correspondientes en la escala modificada de la OMS (que van desde 0 = no infectado a 10 = muerte) para una progresión típica de la enfermedad podrían ser las siguientes: 0, antes del día 0; 1, días 2 a 5; 2, días 5 a 10; 3, días 10 a 11; 4, días 11 a 13; 5, días 13 a 14; 6, días 14 a 19; 7, días 19 a 21; 8, días 21 a 23; y 9, días 23 a 25 (23). El SARS-CoV-2 infecta inicialmente las células ACE2+, en las que inicia una respuesta inflamatoria localizada, antes de extenderse más ampliamente y finalmente a múltiples órganos. En casos graves, los pacientes pueden sufrir hiperinflamación sistémica (es decir, la tormenta de citocinas / CRS), agotamiento funcional inmunológico o ambos alternativamente. La replicación del virus y la carga viral (líneas amarillas) alcanzan su punto máximo ~1 semana después de la infección; la enfermedad avanza más allá de la etapa 1 si fallan los puntos de control antiinflamatorios de las respuestas inmunitarias del huésped y se pierde el equilibrio entre el control del virus y la inflamación (líneas continuas en el gráfico superior). La respuesta de IFN de tipo

I/III (línea sólida roja) , las respuestas inmunes innatas (línea sólida verde) y/o adaptativas (línea sólida azul) retardadas o ineficaces  pueden conducir a resultados graves de la enfermedad, mientras que las respuestas eficientes generalmente controlan eficazmente la replicación y propagación viral, lo que reduce la respuesta inmune general , permitiendo un curso asintomático o leve de la enfermedad con recuperación en 2 semanas o menos (líneas discontinuas). El agotamiento funcional de los linfocitos T y la linfopenia reducen la capacidad de respuesta de los linfocitos T durante las últimas etapas de la infección. Las opciones terapéuticas se indican por clase en relación con el estadio de la enfermedad (barras negras y azules / verdes). Las partes punteadas de la barra negra indican que los agentes antivirales directos pueden considerarse para las etapas indicadas de la enfermedad, pero están bajo investigación. Tenga en cuenta que la presentación y el curso de COVID-19 pueden variar cuando la enfermedad es causada por una variante del SARS-CoV-2. Hs-cTnI, troponina I cardíaca de alta sensibilidad; CRP, proteína C reactiva.

La etapa 3, que generalmente comienza de 6 a 15 días después de los síntomas iniciales, generalmente se caracteriza por una enfermedad respiratoria grave, disfunción multiorgánica, agotamiento de las células inmunitarias y/o hiperinflamación local y sistémica, que, en algunos pacientes, culmina en una tormenta de citocinas/CRS (2,26). Desde el punto de vista fisiopatológico, la lesión inflingida por la propia respuesta inmune del huésped supera ahora al daño causado por el propio virus. El trastorno inmunológico severo, en particular el agotamiento funcional inmunológico, también puede facilitar infecciones bacterianas o fúngicas secundarias y afectar la función del sistema de coagulación (2).El SARS-CoV-2 puede comprometer aún más la coagulation y la trombosis al infectar directamente las células endoteliales vasculares, causando vasculitis y alterando la microcirculación en el pulmón y otros órganos (31).

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en COVID-19 se asocia con acúmulos extracelulares de neutrófilos (NET), que probablemente puede aumentar aún más la disfunción inmunológica y de la coagulación (31). Puede sobrevenir sepsis, insuficiencia multiorgánica y, en última instancia, la muerte (2, 29).

Aunque la incidencia informada de secuelas a largo plazo varía ampliamente, la evidencia actual sugiere que son comunes (33 a 87%) y están relacionadas con la gravedad de la enfermedad aguda COVID-19, así como con condiciones preexistentes (32). La persistencia de los síntomas se observó con mayor frecuencia; del 19 al 33% de los pacientes informaron un empeoramiento de la misma en la fase post-aguda (32). Las secuelas a largo plazo pueden incluir disfunción pulmonar y cardiovascular sostenida, tos, compromiso persistente del sentido del gusto y el olfato, dolor articular, encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica y problemas de salud mental (30).

COVID-19 se presenta de forma marcadamente menos grave en los jóvenes;~90% de los casos son asintomáticos o leves, la proporción de niños entre los casos confirmados es baja [~2 a 14% (33, 34)], al igual que las tasas de hospitalización y mortalidad [aproximadamente ≤3 y ≤0,2%, respectivamente (34 )]; sin embargo, las variantes pueden alterar este patrón (18).

Razones para el curso más leve puede incluir una expresión de ACE2 más baja (basada en datos transcriptómicos recopilados entre grupos de edad), una abundancia disminuida de células ACE2+ TMPRSS2+ que pueden afectar la dinámica viral en infecciones infantiles (14), protección cruzada por exposición a otros CoV y vacunaciones contra otros virus  (35). En algunos niños mayores, el SARS-CoV-2 precipitó una enfermedad que se asemeja a la enfermedad de Kawasaki o al síndrome de choque tóxico, denominado PIMS-TS (síndrome multisistémico inflamatorio pediátrico asociado temporalmente con la infección por SARS-CoV-2; también conocido como MIS-C). El PIMS-TS se presenta con hiperinflamación multiorgánica que afecta predominantemente a los sistemas cardiovascular y gastrointestinal y puede ser causada por una respuesta postviral mediada por anticuerpos y/o inmunocomplejos (33). Los recién nacidos rara vez presentan una enfermedad clínica (12% de los casos pediátricos confirmados); sin embargo, son más vulnerables a tener cuadros graves que los niños mayores (33). Además, se ha informado que la transmisión vertical de la madre al feto ocurre en ~ 2 a 3% de los embarazos afectados por el SARS-CoV-2 (36).

La importancia de la inmunidad innata para controlar las infecciones virales en general, y el SARS-CoV-2 en particular, se demuestra por las múltiples vías que utilizan los virus para bloquear la inmunidad innata en las diferentes etapas de la infección (Fig.1). Si tiene éxito, las respuestas innatas dan como resultado una protección o resolución rápida y eficaz de la enfermedad, que ocurre en muchos casos de infección por SARS-CoV-2, por ejemplo, en adultos sin síntomas o síntomas leves, los jóvenes y los murciélagos que albergan la infección por el virus sin enfermedad.

Al igual que otros virus, el SARS-CoV-2 contiene patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los PAMP (llamados PRR) del sistema inmunitario innato. Los PAMP del SARS-CoV-2 incluyen ssRNA que es reconocido por los receptores endosomales tipo Toll (TLR) 7 y 8, la proteína de la espiga que activa directamente TLR4, la proteína de la envoltura que es detectada por TLR2 (37), y RNA de doble hebra intermedios que estimulan el TLR3 endosómico y/o los PRR citoplásmicos RIG-I (gen1 inducible por ácido retinoico) y MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma) (Fig. 1) (38, 39). La activación directa de la inmunidad innata  inducida por ARN   del SARS-CoV-2 también ocurre en el epitelio a través de la proteína quinasa activada por ARN (PKR) y la 2′-5′-oligoadenilato sintetasa similar (OASL) (40). Además, las vías cGAS / STING [guanosina monofosfato cíclico-adenosina monofosfato sintasa / estimulador de genes de interferón (IFN)] y AIM2 / IFI16 (ausente en el melanoma 2/proteína inducible por IFN 16) son activadas indirectamente por el  ADN que se libera en el citoplasma durante la apoptosis, un evento común en las infecciones virales, incluido el SARS-CoV-2 (38). El SARS-CoV-2 tiene menos motivos de ADN CpG que son reconocidos por TLR9 y / o la proteína  ZAP, que otros virus (41).

Los eventos de señalización que ocurren en respuesta al reconocimiento de los PAMP virales por los PRR innatos comprenden la activación de factores de transcripción que incluyen el factor nuclear kB (NF-kB), la proteína activadora 1 (AP-1) y los factores reguladores de IFN (IRF). Las vías NF-kB y AP-1 inducen canónicamente citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF y IL-1 [que requiere un procesamiento adicional por parte de inflamasomas (42)], reguladores de células inmunes como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), citocinas como IL-8 y otros mediadores inflamatorios IRF1/3/5 y/o 7 que inducen (en el caso de IRF5, suprimen) la expresión de numerosos genes efectores, más notablemente los antivirales e inmunomoduladores de IFN tipo I y III , con expresión de IRF específica del tipo de célula que regula los subtipos de IFN locales. La IL-32 inducible por PRR y citocinas contribuye a la defensa antiviral actuando tanto antes y después del IFN tipo I.

Otra clase de PRR, los receptores de tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR; como NLRP3), pueden activar inflamasomas (42). Los inflamasomas son grandes complejos de proteínas que, una vez activados, liberan proteasas como la caspasa-1 para liberar sustratos a través de los poros de la membrana , como la lactato deshidrogenasa (LDH), que se incrementa en el COVID-19 grave (Figuras 1 y 2) y las citocinas IL-1 e IL-18 . Este último induce  al IFN antivírico de tipo III. Como los otros CoV virulentos, el SARS-CoV-2 activa los inflamasomas NLRP3; los productos derivados del inflamasoma como la caspasa-1 activada y la IL-18 determinados en sueros de pacientes  correlacionan con la gravedad de la enfermedad COVID-19 (44).El SARS-CoV-1 activa inflamasomas a través de sus proteínas accesorias ORF8b y ORF3a (45). ORF3a logra esto formando un canal iónico que aumenta la salida de K + y es genéticamente homólogo y funcionalmente similar en SARS-CoV-1 y -2 (46). La proteína N del SARS-CoV-2 activa NLRP3 en células  humanas (47,48). La actividad desenfrenada del inflamasoma en el contexto de respuestas inmunitarias innatas mal controladas representa uno de los principales mecanismos que impulsa la CRS, lo que proporciona una justificación para investigar el uso terapéutico de los inhibidores del inflamasoma en COVID-19.

Los reguladores negativos que amortiguan, equilibran o desactivan las señales de activación comprenden mediadores intracelulares tales como supresores de la señalización de citocinas (SOCS); enzimas desubiquitinantes, fosfatasas y microARN; citocinas antiinflamatorias/inhibidoras secretadas tales como IL-10, IL-37 e IL-38; y receptores antiinflamatorios como IL-1R (49-52). El contexto, la fuerza y ​​la duración de estas vías de respuesta innatas contra-reguladoras determinan si el resultado es la prevención / resolución y el retorno al estado estable, o la activación desenfrenada e incontrolada que conduce al inicio, perpetuación y progresión de la enfermedad.

En la sangre de pacientes adultos con COVID-19 grave durante una infección aguda, se sabe que la neutrofilia y la monocitosis van acompañadas de menos células asesinas naturales (NK) y células dendríticas (CD) funcionalmente agotadas (53, 54). La neutrofilia se observa a menudo en las primeras etapas de la infección por SARS-CoV-2, y los neutrófilos pueden agravar el COVID-19 al liberar NET que contribuyen a la trombosis y al daño orgánico [los subproductos NET aumentan en el suero de pacientes con COVID-19 (31)]. Además, la mielopoiesis de emergencia provoca la liberación de neutrófilos inmaduros y una activación prematura (55). Aunque los monocitos CD14lowCD16high no clásicos se reducen en pacientes agudos en comparación con pacientes convalescentes, posiblemente debido a la emigración a los tejidos, se observa una frecuencia más alta de monocitos CD14+ CD16+ productores de TNF e IL-6, lo que puede deberse a la mielopoiesis compensadora  inducida por la inflamación (56). Esta hipótesis está respaldada por aumentos en el marcador del ciclo celular Ki-67, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (54, 57). La frecuencia de CC en sangre es baja y su funcionalidad está deteriorada, incluida la producción comprometida de IFN de tipo I (53). Las células NK, que son importantes efectores en las respuestas antivirales, se ven afectadas de manera similar [ agotamiento funcional inferido debido a aumentos en los receptores inhibidores NKG2A (grupo asesino natural 2A) , Tim-3 y disminución de IFN-I y granzima B (54)] , y sus números están inversamente correlacionados con la gravedad de la enfermedad. En los niños, la fase aguda de la enfermedad clínicamente leve se ha asociado con una reducción de los monocitos totales, y las células NK en comparación con los convalescentes (56).

En los pulmones, el SARS-CoV-2 induce respuestas innatas más débiles en comparación con otros virus respiratorios (58); sin embargo, existe una infiltración constante de células sanguíneas en el tejido alveolar. Estas células producen cantidades sustanciales de proteasas líticas y especies reactivas de oxígeno, que causan daño tisular, aumento de la permeabilidad capilar y edema pulmonar subsiguiente, comprometiendo así el intercambio de gases (16). Mientras que en COVID-19 leve se observaron aumentos en los macrófagos alveolares y la infiltración de DC plasmocitoides (pDC), en la enfermedad grave se asoció con el agotamiento funcional de los macrófagos alveolares y la infiltración de neutrófilos, células NK, macrófagos FCN1+ derivados de monocitos proinflamatorios y SPP1+ macrófagos profibróticos (59, 60).

Los IFN son únicos entre las citocinas debido a sus potentes actividades antivirales y su capacidad para regular prácticamente todas las células efectoras inmunes (61). Por consiguiente, los IFN de tipo I y III, es decir, IFN-α, IFN-β e IFN-λ, son potentes inhibidores de SARS-CoV-2; tanto el IFN-λ como el IFN-β endógenos y exógenos protegen a las células de la infección (58). Las vías PRR estimulan la producción de IFN de tipo I y III, que se distinguen por la activación de receptores específicos, IFNAR1/2 (receptor de interferón alfa/beta 1/2) e IFNLR1 (receptor de interferón gamma), respectivamente (62). Los IFNAR1/2 se expresan de manera ubicua, por lo que la mayoría de las células se consideran sensibles, mientras que las respuestas de IFN-gamma son más selectivas en humanos debido a la expresión restringida de IFNLR1 a los epitelios y ciertas células inmunes, incluidos los neutrófilos y las células dendríticas (62). Esta propiedad probablemente explica la menor toxicidad de las terapias basadas en IFN-gamma en comparación con los IFN de tipo I, cuya utilidad clínica a menudo se ve limitada por los efectos adversos.

Después de activar los receptores, los IFN de tipo I y III desencadenan una vía antiviral canónica (Fig.1). Esta vía implica la activación secuencial de las quinasas Janus quinasa 1(JAK1) y tirosina quinasa 2 (TYK2), el transductor de señal de factores de transcripción y activador de la transcripción 1 , STAT1 y STAT2, que se combinan con IRF9 para formar el factor génico estimulado por IFN3 (ISGF3), que impulsa la expresión de cientos de genes regulados por IFN (IRG), incluidos los antivirales MX, 2′-5′OAS, PKR, LY6E, IFITM3 y BST2. Los últimos tres genes antagonizan los CoV virulentos y algunos IRG están asociados con la gravedad del COVID-19 (63). Los mediadores antivirales inducidos por IFN bloquean la infección viral en muchas etapas, incluida la unión, el desencadenamiento, la transcripción, la transducción, el recubrimiento y la expulsión.

Los IFN de tipo I pueden activar cascadas de señalización adicionales, incluidas las vías STAT 3 a 6 y las vías no STAT, mientras que la señalización inducida por los IFN gamma es más restrictiva. Los IFN proporcionan retroalimentación positiva al inducir factores arriba de su propia producción, por ejemplo, PRR, otras proteínas como NLRP3, factores inmunoreguladores como citocinas, proteínas del complejo de histocompatibilidad (HLA) y muchas otras (61). Como contrapeso, los IFN también inducen mecanismos de retroalimentación negativa como los silenciadores transcripcionales SOCS1 y SOCS3 y los microARN inhibidores (61).

Los efectos del SARS-CoV-2 sobre las vías del IFN de tipo I y III son complejos. Por un lado, varios estudios han informado respuestas de IFN de tipo I y III retardadas y debilitadas en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y el grado de retardo e ineficacia se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, la duración de la hospitalización y la mortalidad (Fig.2), lo que semeja a los informes previos en innfección por SARSCoV-1 (53, 54, 65, 66). Esta respuesta de IFN deteriorada se asocia con cargas virales e inflamación más altas (53, 54, 66) y podría deberse a la inducción y señalización de  antagonistas del SARS-CoV-2 sobre  los IFN (67). La pérdida y el deterioro funcional de las pDC, las principales células productoras de IFN, también pueden contribuir a esto (53), al igual que la predisposición genética. Por ejemplo, se encontraron mutaciones de pérdida de función en los genes de la vía del IFN en el 3,5% de los casos graves de COVID-19 (68), y la expresión baja de IFNAR1/2 y expresión alta de TYK2 también correlacionan con el COVID-19 grave (69). Sorprendentemente, el 14% de los pacientes gravemente enfermos tenían autoanticuerpos neutralizantes contra los IFN de tipo I, principalmente IFN-ω e IFN-α (70). El noventa por ciento de estos pacientes eran hombres, y la presencia de autoanticuerpos contra IFN  aumenta con el envejecimiento, lo que puede contribuir al sesgo sexual  y en edad  reportados  en la infección grave.

El tejido pulmonar de las autopsias de COVID-19 mostró dos fenotipos distintos, a saber, una firma IRG alta asociada con cargas virales altas y daño pulmonar limitado pero una mortalidad más temprana y un perfil IRG bajo con cargas virales reducidas pero pulmones severamente dañados y abundantes células T CD8+ e infiltración de  macrófagos (73). Un estudio encontró IFN-λ, pero no IFN de tipo I, correlacionados con una eliminación viral más rápida en la enfermedad de moderada a grave, y una relación más alta de IFN-λ a IFN de tipo I se asoció con estadías más cortas en la unidad de cuidados intensivos (66).

La interacción entre el SARS-CoV-2 y los IFN descritos aquí revela partes de la extrema complejidad de la inmunopatogénesis de COVID-19.

Debido a los potentes efectos antivirales que ejercen los IFN de tipo I y III, reducir su producción y actividad es una estrategia de evasión comúnmente utilizada por los virus (53). Un estudio de interactomas de proteínas codificadas por SARS-CoV-2, identificó varios socios de unión asociados con la vía del IFN (p. Ej., La quinasa TBK1, la proteína RNF41 y la translocasa TOMM70) (10). La inducción de los IFN de tipo I y III es débil, con solo cantidades bajas de IFN-α producidas en los pDC tras la exposición al SARS-CoV-2, y la transcriptómica unicelular de pacientes con COVID-19 no mostró expresión de IFN de tipo I en las células mieloides (53). Estos hallazgos se compararon con el perfil acoplado del suero y los pulmones autopsiados, que mostraron niveles muy bajos de los IFN en relación con la inducción robusta de citocinas (58). Los IFN de tipo I y III se produjeron poco  en PBMC y tracto respiratorio superior   en pacientes con COVID-19 grave y tras la infección de organoides intestinales humanos [no IFN de tipo I pero suficiente IFN-λ para proteger de la infección (74)]. Por tanto, las respuestas de IFN al SARS-CoV-2 pueden variar entre tipos de células y órganos, y la fuente de citocinas séricas puede que no siempre sean principalmente células sanguíneas.

El SARS-CoV-2 codifica homólogos de las proteínas SARS-CoV-1 y MERS-CoV que bloquean los procesos de la vía innata/IFN desde el reconocimiento de patógenos hasta las proteínas efectoras codificadas por IRG (Fig.1). Los ejemplos incluyen la prevención del reconocimiento de PRR a través de Nsp14 y Nsp16, la interferencia directa con el reconocimiento de MDA5 y la translocación nuclear de IRF3, la reducción de la fosforilación de STAT1 y la interferencia con la señalización de RIG-I (a través de Nsp1/3) (74). La proteína N del SARS-CoV-2 suprime TRIM25 y RIG-I, inhibiendo así la activación de TBK1 (75). En comparación con MERS-CoV y SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 inhibe de manera más eficiente la producción y señalización de IFN usando Nsp1/3/6/12 a 15 y ORFs 6 y 9b (67): Nsp6 y Nsp13 se unen a TBK1, y de ese modo suprime la translocación nuclear de IRF3; ORF6 inhibe el tráfico nuclear de IRF3 y STAT1; y ORF9b bloquea las interacciones RIG-I/MAVS ( proteína de señalización antiviral mitocondrial) (67, 76). En particular, se encontró que la variante alfa era más eficiente en el uso de la supresión de la inmunidad innata e IFN-β mediada por ORF6 y ORF9b que el virus de la cepa original (77).

Además de suprimir la función del IFN, el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV producen proteínas accesorias que crean vesículas de doble membrana a partir del retículo endoplásmico rugoso que carece de PRR, lo que permite la replicación y el ensamblaje viral sin detección del huésped (74). Aún mas, MERS-CoV antagoniza tanto la presentación de antígenos mediada por IFN-γ como la expresión de genes del sistema de histocompatibilidad major (HLA) a través de la modulación epigenética, atenuando así las respuestas inmunitarias adaptativas (74). De manera similar, el ORF8 del SARS-CoV-2 se une y, por lo tanto, marca las proteínas HLA- clase I para la degradación lisosómica, lo que afecta la presentación de antígenos, el reconocimiento de células T citotóxicas y consecuentemente, la eliminación de células infectadas por virus (78).

El sistema del complemento reconoce inmunocomplejos, células dañadas o microbios, que precipitan una cascada de activación a través de tres vías distintas conocidas como clásica, lectina y alternativa. Estas vías generan moléculas proinflamatorias, a saber, anafilotoxinas (C3a y C5a), el complejo de ataque a la membrana y opsoninas. El SARS-CoV-2 activa las cascadas del complemento en las células epiteliales pulmonares cultivadas, y la activación del complemento en las células mieloides, linfoides y epiteliales en los lavados bronquiales pulmonares de los pacientes se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (79). Los ratones deficientes en C3 están protegidos contra el SDRA inflamatorio inducido por el SARS-CoV-1 (80), y el bloqueo de C5a redujo la inflamación en ratones infectados con MERS-CoV (81). En estudios pequeños en humanos, el COVID-19 moderado /severo se asoció con depósitos microvasculares de C5b-9 (que forman el complejo de ataque a la membrana) y C4d (82), y una mayor abundancia de C5b-9 soluble (sC5b-9) y C5a, con sC5b-9 en particular vinculado con insuficiencia respiratoria (83). Se demostró que las nucleoproteínas de los CoV virulentos interactúan con componentes del complemento como la serina proteasa 2 asociada a la proteína de unión a manosa (MASP-2), lo que estimula la cascada de activación del complemento via lectina y la posterior lesión pulmonar (84). En conjunto, la evidencia actual indica que la hiperactivación del complemento puede agravar el COVID-19, y los primeros resultados de los ensayos indican que el bloqueo del complemento podría tener efectos beneficiosos en la enfermedad grave (85).

Además de los efectos sobre el sistema inmunológico innato, el SARS-CoV-2 tiene amplios efectos sobre la inmunidad adaptativa. En sangre de pacientes con COVID-19 moderado a grave, la linfopenia temprana de linfocitos T CD4+, T CD8+ y T reguladores se detecta comúnmente (Fig. 2) (54, 86), mientras que los cambios en los linfocitos B parecen menos predecibles. Por lo tanto, se ha sugerido el uso de  la proporción de neutrófilos a linfocitos o mejor aún, la proporción de neutrófilos a linfocitos T como biomarcadores predictivos de enfermedad grave (57). El agotamiento funcional de los linfocitos T puede deberse a la migración en tejidos inflamados, reposición insuficiente y/o aumento de la apoptosis y piroptosis, una forma inflamatoria de muerte celular programada. MERS-CoV infecta directamente los linfocitos T en la sangre y en los órganos linfoides e induce la piroptosis; sin embargo, el SARS-CoV-2 no parece infectar productivamente los linfocitos T (87).

Las respuestas de los linfocitos T están desreguladas y son heterogéneas en COVID-19, con hiperactivación en algunos pacientes y respuestas mudas en otros. Se identificaron tres «inmunotipos» asociados con una mala trayectoria clínica en pacientes hospitalizados (86): (i) células T CD4+ activadas de forma robusta y células T de memoria efectoras CD8+CD45RA+, falta de células T auxiliares foliculares (TFH) y  linfocitos T CD8+ hiperactivados y células T funcionalmente agotadas y plasmablastos ; (ii) las células T CD4+ están menos activadas, pero tienen una alta actividad de las células T efectoras T BeT+ y proliferación de los linfocitos B de memoria ; y (iii) falta de activación de las células T y B, lo que indica un estado inmunológico pauci adaptativo que se encuentra en~20% de los pacientes hospitalizados. Estos hallazgos apoyan en gran medida otros informes de que la activación de los linfocitos T ocurre en la mayoría de los pacientes (54, 88), así como otro estudio que demuestra que los síntomas de COVID-19 más leves se asociaron más con la detección temprana de linfocitos T CD4+ específicos contra SARS-CoV-2 que con las células T CD8+ o las respuestas de anticuerpos (89).

Los linfocitos T CD4+ transmitidos por la sangre de pacientes en fase aguda y convalecientes están polarizados hacia un perfil de linfocitos T colaboradores 1 (TH1) no clásico, con una mayor producción de IFN-gamma , IL-2 y TNF (89). Las células T CD8+ exhiben una alta expresión de las moléculas citotóxicas perforína y granzima B y todavía eran funcionales (90) a pesar de una mayor expresión de la proteína de muerte celular programada1 (PD-1) y Tim-3, marcadores asociados con el agotamiento funcional de los linfocitos T (57 , 91). Los pacientes con enfermedad grave presentaron respuestas de linfocitos T CD8+ pero tenían menos linfocitos T específicos contra SARS-CoV-2 que los pacientes con enfermedad leve (91).

Originalmente se estableció que las respuestas de linfocitos T desreguladas y  funcionalmente agotadas comprometían la expansión de los linfocitos de memoria en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Las autopsias de pacientes con COVID-19 encontraron pérdida de centros germinales y depleción de linfocitos en el bazo y los ganglios linfáticos, mostrando una disfunción de la inmunidad humoral en la enfermedad temprana, lo que puede explicar la falta de producción sostenida de anticuerpos en algunos individuos (92). Intrigantemente , a pesar de la expresión del marcador de agotamiento funcional PD-1, se encontró que las células T-IFN-Gamma+ eran funcionales (90). De hecho, los linfocitos T y B de memoria específicas contra SARS-CoV-2 persistieron durante varios meses en pacientes recuperados con COVID-19 y fueron capaces de desarrollar funciones antivirales protectoras (94, 95). Mientras que los linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos contra SARS-CoV-2 disminuyeron después de la infección con una vida media de ~6-9 meses, la abundancia de linfocitos B de memoria específicos de la proteína espiga aumentó 6 meses después de la infección (95). En los individuos convalecientes, el 83% tenía linfocitos T de memoria que se expandieron en respuesta a la estimulación ex-vivo con proteínas del SARS-CoV-2, y hubo poca diferencia entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos, excepto una proliferación levemente reducida en estos últimos (96 ).

La mayoría de los individuos infectados con SARS-CoV-2 que presentan síntomas leves a moderados seroconvierten, con inmunoglobulina M (IgM) e IgA específicas detectables temprano, seguidas de IgG observadas 12 a 14 días después de los síntomas (94, 95). Los pacientes graves generalmente muestran una presentación de antígenos  del virus comprometida y respuestas de anticuerpos retardadas pero robustas, posiblemente debido a una supresión temprana ineficaz de la infección y las cargas elevadas de antígenos virales resultantes (Fig. 2) (35, 54). La mayor incidencia de COVID-19 grave en hombres coincide con respuestas de anticuerpos más fuertes , con aumento de  anticuerpos no neutralizantes que empeoran la infección) y/o producen desviación inmunológica (desviación de recursos inmunes por anticuerpos inespecíficos), como los mecanismos subyacentes (35).

Los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 son altamente específicos y de larga duración, se dirigen a múltiples antígenos, incluyendo las proteínas de espiga (sitios múltiples), nucleocápside, matriz y ORF3a, y tienen una fuerte reactividad cruzada con otros virus. Específicamente, los estudios de epítopos encontraron anticuerpos reactivos al SARS-CoV-2 en muestras de la era anterior a COVID-19, y los sueros de pacientes con COVID-19 mostraron reactividad cruzada con SARS-CoV-1 y MERS-CoV y con tres CoV de murciélago. Predominó la reactividad cruzada con la nucleocápside y las proteínas de la matriz, mientras que la reactividad anti-espiga fué la más específica (35). En algunos pacientes, se encontraron anticuerpos neutralizantes contra la proteína de espiga 17 años después de la infección por SARS-CoV-1, y proporcionaron cierta protección cruzada contra el SARS-CoV-2 (35).

Los pacientes graves tienen títulos de neutralización más altos que disminuyen durante 120 días; sin embargo, las afinidades de unión (indicativas de la maduración de la afinidad), la potencia neutralizante y los linfocitos B de memoria específicas contra la proteína espiga permanecen estables o aumentan con el tiempo y pueden estar relacionadas con la persistencia de los antígenos del SARS-CoV-2 (97, 98). Los anticuerpos IgG neutralizantes de alta afinidad duraron al menos 10 meses en pacientes recuperados (99). En una evaluación de cinco componentes de la memoria inmunitaria a lo largo del tiempo, a saber, linfocitos  B y T CD4+ y CD8+ de memoria específica de RBD, IgG específica de RBD e IgA específica contra la proteína espiga viral, el 59% de los pacientes fueron positivos para los cinco componentes entre 1 y 2 meses y 40% a los 5 meses, pero 96% fueron positivos para solo tres componentes a los 5 meses (95). Es preocupante que los anticuerpos neutralizantes tengan una afinidad de unión  10 veces menor al RBD de las variantes beta, gamma y delta debido a mutaciones como E484K (beta y gamma) y L452R (delta) (19, 100). Por ejemplo, los títulos de neutralización de sueros convalecientes fueron 75 a 85% más bajos contra la variante delta que la variante alfa (100), y la eficacia de dos dosis de las vacunas BioNTech / Pfizer y AstraZeneca fue 88 y 67% contra la variante delta, respectivamente, en comparación con 94 y 75% contra alfa (101). En conjunto, estos estudios muestran que la inmunidad humoral general disminuye con el tiempo, pero se vuelve más específica y efectiva ; las variantes siguen siendo una fuente de preocupación dada la disminución en su susceptibilidad a ser neutralizada por anticuerpos inducidos por las vacunas y/o por infección con el virus original.

Aunque las diferencias en la cuantificación de la seroprevalencia plantean un desafío para determinar las tasas de reinfección, la reinfección parece ser poco común. Un historial previo de infección por SARS-CoV-2 se asoció con una reducción ≥83% en el riesgo de infección 5 meses después (102), y la presencia de anticuerpos IgG anti-espiga o anti-nucleocápsida se correlacionó con reinfecciones sustancialmente reducidas en los 6 meses después de la infección primaria (103). Sin embargo, algunos casos asintomáticos a leves pueden no inducir una fuerte inmunidad a largo plazo. Los anticuerpos neutralizantes y las respuestas de las células T contra el SARS-CoV-2 solo se observaron en sujetos que obtuvieron títulos de anticuerpos específicos de RBD por encima de un umbral discreto (104). En consecuencia, se han reportado casos de reinfección confirmados por laboratorio, principalmente en casos de COVID-19 originalmente levemente sintomáticos, y un paciente mostró infección por genomas virales de un clado diferente (105). Aunque es poco común, la persistencia viral se documentó en pacientes con sistemas inmunitarios aparentemente más débiles (16, 105). En algunos casos, los COV del SARS-CoV-2 pueden evadir la inmunidad generada por una infección previa, lo que permite el resurgimiento de COVID-19 a pesar de la seroprevalencia (19, 22)

En las infecciones por CoV, la replicación viral rápida y la infiltración de células inflamatorias pueden resultar en piroptosis, SDRA y sepsis viral (Figs.1y 2). En algunos pacientes, sobreviene una tormenta de citocinas /CRS con respuestas inflamatorias excesivas y desenfrenadas que causan un daño generalizado, que a menudo resulta en insuficiencia multiorgánica y muerte. Varios informes iniciales describieron una alta abundancia sérica de citocinas de prácticamente todas las familias y tipos, compatible con CRS, y la persistencia de esta elevación se correlacionó con COVID-19 severo (Fig. 2) (2, 29, 65, 88). El CRS se asocia comúnmente con hipotensión, edema pulmonar y disfunción cardíaca, cada uno de los cuales se observa con frecuencia en COVID-19 en etapa terminal (2, 16).

Sin embargo, de forma similar a la sepsis, el COVID-19 de moderado a grave es muy dinámico, con una actividad inmunitaria que oscila entre los extremos de hiperinflamación y agotamiento inmunológico, lo que a su vez puede sustentar el daño tisular excesivo inducido por patógenos, infecciones secundarias, insuficiencia multiorgánica y otras características de la enfermedad que amenaza la vida. Por lo tanto, no es sorprendente que otros estudios observaron predominantemente parálisis inmunológica, incluida la producción de IFN-α alterada  con CRS detectable en solo el 3 al 4% de los pacientes con COVID-19 ( 106) y elevación marginal de citocinas en casos críticos versus no críticos (106). Estos datos ilustran que el momento del muestreo de diagnóstico y la intervención terapéutica con fármacos inmunomoduladores es probablemente muy crítico.

Prevenir la infección por SARS-CoV-2, o permitir que los pacientes en fases grave/crítica la erradiquen, representa el objetivo final en la lucha contra el COVID-19, pero no se sabe con certeza cuándo se volverá posible de manera confiable. Debido a que prevenir la progresión a una enfermedad grave o tratarla eficazmente  aliviaría notablemente el sufrimiento y salvaría vidas, esta meta un poco menor bien merece un esfuerzo sustancial. Es probable que los avances en este frente nos preparen mejor para la próxima epidemia o pandemia, y pensamos que se pueden obtener conocimientos importantes comparando las respuestas inmunitarias de los murciélagos y humanos a los virus.

Los murciélagos, son el único mamífero volador,y son reservorios de múltiples patógenos zooticos, probablemente más que cualquier otro mamífero (107). Desde la identificación de CoV similares al SRAS en murciélagos, se reveló que estos animales albergan una amplia gama de CoV, incluido el antepasado MERS-CoV (108). La familia de murciélagos insectívoros Rhinolophidae, en particular, está asociada con Beta-CoV similares al SARS (109). El pariente más cercano de SARS-CoV-2, con

> 96% de homología (1), es RaTG13, identificado en un murciélago Rhinolophus affinis de Yunnan en 2013; sin embargo, CoV similares relacionados con el SARS, como el RmYN02 de Rhinolophus malayanus, tienen una mayor homología a través del gen ORF1ab (110). Los pangolin-CoV adicionales muestran una estrecha homología en la espiga-RBD, con sitios de unión funcionales conservados (111). Tal conservación de distintas regiones sugiere eventos de recombinación entre múltiples Beta-CoV, lo que resulta en la creación de SARS-CoV-2. Esta hipótesis está respaldada por el análisis de regiones libres de recombinación (112) y validada en variantes de múltiples CoV humanos (113). Sin embargo, totalmente en contra de esa hipótesis están los hechos de que ni los CoV de murciélago ni de pangolín contienen el mismo sitio de escisión polibásico en la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 que aumenta su infectividad (114). El análisis evolutivo sugiere que el ancestro común del SARS-CoV-2 y otros CoV relacionados con el SARS se originaron en Quiroptera hace entre 40 y 70 años, aunque la especie exacta de murciélago o el huésped intermedio involucrado en el brote de 2019 sigue siendo difícil de identificar, lo cuál ha sido otro hecho que apoya la teoría de que el SARSCoV2 fué creado en el laboratorio.

Los quirópteros son huéspedes únicos, que muestran signos mínimos de enfermedad cuando se infectan con muchos patógenos, a menudo letales para otras especies. Su mayor tolerancia viral puede estar relacionada con el vuelo, ya que el inmenso uso de energía produce subproductos metabólicos como lípidos oxidados y componentes liberados de las mitocondrias estresadas, que a su vez pueden activar las vías PRR, invocando respuestas de estrés y desencadenando daño celular (115). Para evitar tal daño en estado estable, los murciélagos se han adaptado amortiguando la inflamación, por ejemplo, modificando las vías de señalización de PRR y evitando las respuestas de daño antivírico y del ADN (Fig. 1 ) (116). La producción de IFN e IRG en respuesta a la detección de infección se induce rápidamente en los murciélagos, sin embargo, la producción típica prolongada de IFN en mamíferos está bloqueada (117) y la abundancia general de IFN producida es mínima. A través de la inducción de IRF alterada, la expresión de IRG constitutiva ocurre incluso en ausencia de infección (118). Otros mecanismos de detección viral alterada incluyen la deleción de genes PYHIN que reconocen el ADN bicatenario citoplasmático, variaciones genéticas que disminuyen la activación de las vías cGAS/STING y TBK1, y mutaciones en los sitios de activación de IRF3 que probablemente faciliten respuestas más rápidas a los ácidos nucleicos citoplasmáticos (119). Además, varios genes son inducibles por IFN en murciélagos, pero no en humanos, incluido el RNASEL (que se ha demostrado recientemente que está involucrado en la infección de los epitelios por SARS-CoV-2) y múltiples genes del complemento, que pueden afectar las respuestas a la infección viral (117). El aumento de la abundancia de IRF1/3/7 e IFN en estado estable puede ser responsable de las diferencias específicas de tejido entre los murciélagos y otros mamíferos y/o de la maduración diferencial de las poblaciones de células inmunitarias (Fig.1) (120). Además, la actividad metabólica diferencial en murciélagos con disminuciones en las sustancias reactivas de oxígeno puede alterar el potencial de activación de NF-kB (121). Asimismo, la activación del inflamasoma inducida por NLRP3 y el procesamiento de la caspasa-1, importantes para la gravedad del curso clínico de las infecciones humanas con CoV virulentas, se reducen en Quiroptera (116).

Los murciélagos exhiben solo una inflamación leve y transitoria durante la infección por MERS-CoV o SARS-CoV-2, aunque se produce la replicación y diseminación del virus vivo (122), y se ha documentado la transmisión de murciélago a murciélago. De manera similar, la infección con Beta-CoV similar a HKU9 de murciélago no produjo efectos clínicos (123). A diferencia de los seres humanos y la mayoría de los demás animales (6), los murciélagos infectados con Beta-CoV exhiben patología pulmonar e infiltración de células inmunitarias mínimas a pesar de cargas virales similares.

Aunque la mayoría de los genes inmunes en los murciélagos son ortólogos conservados de sus homólogos humanos (124), las diferencias clave en los genes del receptor de células NK reducen potencialmente la cascada inflamatoria inducida por la detección de patógenos (125). Se ha sugerido que una grieta peptídica más amplia en HLA-clase I daría como resultado un mayor potencial para el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T.

La evidencia sobre los parámetros clínicos y bioquímicos que pueden ayudar a la estratificación de la enfermedad ha aumentado de tal manera que parece posible la implementación individualizada y cuidadosamente considerada de parámetros como los biomarcadores. Clínicamente, los pacientes adultos en estadio 3 con frecuencia desarrollan taquipnea (≥30 respiraciones / min), desaturación (≤93% en reposo) e hipoxemia (PaO2 <75 mmHg) (26). Los parámetros moleculares que aumentan de manera relativamente confiable con la gravedad de la enfermedad incluyen la abundancia sérica de dímeros D (> 1000 μg / ml en pacientes en estadio 3), LDH (> 350 U / litro) y troponina cardíaca (> 26 pg / ml) ( Figura 2) (2, 29). Las citocinas elevadas también se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, y la IL-6 se mide con frecuencia como un indicador de la progresión de la enfermedad (29, 127, 128); se ha sugerido concentraciones séricas > 55 y > 80 pg / ml para identificar a los pacientes con alto riesgo de enfermedad grave y mortalidad, respectivamente (129). También se ha sugerido que los niveles de IL-8 y TNF al ingreso hospitalario predicen las trayectorias de enfermedades graves y la supervivencia (128). Un hemograma completo puede detectar rápidamente trombocitopenia y linfopenia y permite calcular la proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) (31, 57). La trombocitopenia y la linfopenia también se correlacionan con la progresión de la enfermedad y la mortalidad, al igual que el número total de linfocitos T en relación al total  de neutrófilos (57).

Recientemente, se ha descrito que los tratamientos basados en Nitazoxanida sola o más efectivo aún, en asociación con Zinc y hydroxicloroquina , elimina al SARSCov-2 en pacientes con COVID-19 en estadíos clínicos I a IIIA de la infección con una eficiencia de hasta el 97.3% (170-174) ; por lo tanto, se ha solicitado formalmente a la FDA la aprobación de urgencia de la Nitazoxanida como tratamiento para las fases tempranas y moderadas del COVID-19.

Otros medicamentos que se han usado como Ivermectina, hydroxicloroquina sola , detergentes como el dióxido de sodio y otros, no han confirmado su efectividad en  ensayos clínicos ramdomizados y doble ciego; por lo tanto, considero que no merecen mayor consideración.

Aunque se han realizado cientos de ensayos, un tratamiento inmunomodulador definitivamente eficaz para COVID-19 sigue siendo difícil de alcanzar.Los enfoques son prometedores, pero su administración debe programarse cuidadosamente para que el mecanismo de acción (MoA) sea apropiado para la etapa de la enfermedad del paciente y la inmunopatología dominante y para minimizar el riesgo de efectos adversos. En particular, en esta sección, solo reviso los medicamentos que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos. También tenga en cuenta que COVID-19 sigue siendo un campo de rápido progreso, por lo que las recomendaciones sobre medicamentos y biomarcadores seguirán evolucionando.

Es poco probable que el impacto de dirigirse a citocinas individuales en el contexto de una inflamación excesiva /CRS, en el que ninguna citocina es claramente dominante, sea más que moderado debido a redundancias funcionales. En consecuencia, los ensayos pertinentes, hasta ahora, a menudo han producido resultados negativos, mientras que la dexametasona de acción más amplia suele ser eficaz y se ha convertido en el estándar de atención en algunos entornos clínicos. Es más probable que muchas estrategias dirigidas a citocinas o sus receptores sean útiles en la etapa clínica hiperinflamatoria 3; ya que en las primeras etapas clínicas de inflamación leve y localizada y daño tisular mínimo, la función de las citocinas es en gran medida deseable para combatir el SARS-CoV-2 (Fig. 2).

La IL-6 es una citocina pleiotrópica que, junto con la proteína C reactiva, se usa comúnmente en la clínica como marcador de la inflamación. La evidencia actual sobre el bloqueo de IL-6/IL-6R no es consistente.  Mientras que algunos ensayos clínicos de fase 2 y 3 a gran escala mostraron beneficios menores o ningún beneficio en pacientes moderados a graves (p. Ej., COVACTA, NCT04327388), los datos positivos de dos ensayos grandes, REMAP-CAP (plataforma adaptativa multifactorial incorporada aleatoria para pacientes adquiridos en la comunidad) y  Neumonía y RECUPERACIÓN (evaluación aleatoria de la terapia COVID-19), desencadenó un cambio en las recomendaciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (para muchos investigadores inexplicable), que ahora respaldan el tocilizumab junto con la dexametasona en pacientes que presentan una descompensación respiratoria rápida.

Activa a concentraciones subnanomolares, la IL-1 es una potente citocina proinflamatoria (130). Existe evidencia preclínica de importantes contribuciones de la activación del inflamasoma a la patogénesis de COVID-19, en particular el CRS precipitado por COVID-19 (44,116)(Fig.1). Además, el bloqueo de IL-1 mejoró la supervivencia en pacientes sépticos con características del síndrome de activación de macrófagos (MAS) (131), que tiene paralelos con el CRS de COVID-19. Curiosamente, la inmunopatología de los pacientes con COVID-19 en los que el fármaco anakinra de potencia relativamente baja mostró un beneficio clínico en estudios a pequeña escala (132) a menudo presentaba un grado de MAS. Un metanálisis de nueve estudios encontró beneficios de anakinra en la progresión de la enfermedad y la mortalidad en pacientes hospitalizados no intubados (133), mientras que un ensayo de fase 3 sobre canakinumab no logró alcanzar sus puntos finales (CAN-COVID). También,se estudió el bloqueo  a IL-18 con IL-18BP en la infección por SARS-CoV-2, aunque esta terápia solo se ha probado en ratones, sin datos clínicos en humanos (134).

El TNF es una poderosa citoquina inflamatoria y los inhibidores son antiflogísticos de gran éxito. El TNF no parece ser necesario para la defensa antiviral en murciélagos (124); sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio superior son efectos adversos comunes de las terapias anti-TNF, y etanercept empeoró los resultados en el CRS asociado a sepsis (135). Faltan datos a gran escala sobre COVID-19, pero se están realizando ensayos aleatorios de adalimumab e infliximab.

El GM-CSF es una citocina proinflamatoria hematopoiética que activa predominantemente macrófagos y granulocitos (136). Sus funciones pueden agravar la fase tardía de COVID-19 [por ejemplo, activación de monocitos inflamatorios que precipitan patología pulmonar (59, 60)]; sin embargo, GM-CSF también contribuye a las funciones antivirales deseables de los macrófagos alveolares (137), lo que sugiere que aumentar la actividad de GM-CSF puede ser beneficioso en las primeras etapas de la enfermedad (consulte la sección sobre cómo aumentar GM-CSF, G-CSF y TLR2/6/9 bajo estimulantes inmunes a continuación). Los anticuerpos bloqueadores de GM-CSF están siendo investigados en casos de COVID-19 grave, y los ensayos a pequeña escala mostraron resultados prometedores para mavrilimumab y lenzilumab (136). Este último confirió mejores resultados en un ensayo de fase 3.

El receptor de citocina CCR5 contribuye a la activación de los macrófagos y facilita la migración de células inflamatorias al pulmón (138). En un estudio de fase 2 en COVID-19, el bloqueador  de CCR5 leronlimab, mejoró el CRS y redujo las cargas virales, la inflamación pulmonar y la gravedad clínica (138). Se están llevando a cabo ensayos clínicos más grandes; sin embargo, debido a que dos ensayos de CytoDyn (NCT04343651 y NCT04347239) no alcanzaron sus puntos finales, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) actualmente no respalda el leronlimab para el tratamiento de COVID-19.

Los IFN se han utilizado durante décadas para tratar enfermedades infecciosas, esclerosis múltiple y cánceres. La explotación de sus potentes funciones antivirales a principios de COVID-19 parece prometedora. En los murciélagos, la abundancia de IFN es mayor en estado estable, mientras que la inducción por infección es menos pronunciada, lo que sugiere una regulación estricta en la conducción de los IRG antivirales, mientras que es deseable limitar la toxicidad del IFN  (117, 118). Además, los IFN de tipo I y III mostraron resultados prometedores frente a otros CoV, y el SARS-CoV-2 es sensible a los efectos del IFN (58). Sin embargo, aunque en algunos pacientes, una mayor expresión de IFN e IRG se correlacionó con mejores resultados clínicos (54), en otros, los IFN de tipo I se asociaron con COVID-19 grave y CRS exacerbado (71, 72). El gran ensayo multinacional Solidarity sobre casos hospitalizados de gravedad moderada encontró que el IFN-β subcutáneo con o sin el antiviral lopinavir tuvo poco efecto sobre la mortalidad, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria (139).

Sin embargo, el IFN nebulizado se asoció con una estancia hospitalaria más corta, una eliminación viral acelerada y mejoras clínicas en ensayos clínicos pequeños (140). La administración nebulizada temprana dirigida a individuos de alto riesgo también redujo la mortalidad y aceleró la recuperación (141). Además, la elección de IFN-λ (gamma) en lugar de IFN-α / β puede reducir el riesgo de eventos adversos inflamatorios, y el IFN-λ pegilado suprimió la replicación viral, inhibió el CRS y facilitó la inmunidad a largo plazo deseable en un estudio (142). En consecuencia, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con IFN-λ , el momento, la vía de administración y la selección cuidadosa de los pacientes probablemente serán críticos para el éxito de la terapia con IFN , y es mucho más probable que el comienzo profiláctico o temprano produzca los resultados deseados (140, 141).

Las estrategias de aumento inmunológico han recibido cierta atención, particularmente para las primeras etapas de COVID-19 en estudios a pequeña escala, por ejemplo, basados ​​en datos que sugieren que la resistencia de las vías respiratorias a las infecciones podría, por lo tanto, aumentar (137). Se están realizando ensayos más grandes, incluidos NCT04326920 y NCT04411680.

La fosforilación de tirosina quinasa, específicamente de JAK, representa una vía de señalización intracelular clave activada por múltiples citocinas y factores de crecimiento como IL-6, GM-CSF e IFN de tipo I, II y III. Una vez activadas, las JAK desencadenan múltiples vías de respuesta, incluidas cascadas proinflamatorias como las que se desencadenan durante el COVID-19 y su tormenta de citocinas. Por tanto, los inhibidores de quinasas [por ejemplo, baricitinib y ruxolitinib dirigidos a JAK1 y JAK2; tofacitinib, JAK1 y JAK3; fedratinib, JAK2; acalabrutinib, tirosina quinasa de Bruton (BTK); y los inhibidores inespecíficos de la tirosina quinasa nintedanib e imatinib] entraron en grandes ensayos clínicos para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. Baricitinib obtuvo la autorización de uso de emergencia (EUA) basada en resultados provisionales de ACTT-2 (Ensayo de tratamiento adaptativo COVID-19 2), que demostró tiempos de recuperación más rápidos y mejoría clínica cuando se combinó con remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19 (143). En el ensayo STOP-COVID, tofacitinib fue superior al placebo en la reducción de la insuficiencia respiratoria o la muerte y no aumentó las infecciones secundarias ni los episodios tromboembólicos (144).

El éxito del baricitinib antiinflamatorio de amplio espectro es consistente con el de la dexametasona de acción aún más amplia. Sin embargo, la interferencia con numerosas vías pleiotrópicas conlleva un riesgo. Por ejemplo, la supresión de la actividad antiviral deseada del IFN puede facilitar las estrategias de evasión inmunológica del SARS-CoV-2 (67); de hecho, la infección/reactivación viral es un efecto adverso de los inhibidores de quinasa. Además, los inhibidores de JAK aumentan el riesgo de tromboembolismo, lo cual es preocupante en vista de los efectos deletéreos del COVID-19 sobre el endotelio y la coagulación (29, 31, 143). La suspensión del ensayo CALAVI sobre acalabrutinib que no cumplió sus criterios de valoración también respalda un enfoque cauteloso de la inhibición de las tirosina quinasas (NCT04380688 y NCT04346199).

Inhibición de inflamasomas y caspasas

Hay pocas dudas de que los inflamasomas y las caspasas contribuyen a la patogénesis en la infección por CoV virulentos (44), y la actividad del inflamasoma está reducida en los murciélagos (Fig.1) (116). Además, se observó activación del inflamasoma en estudios post-mortem, y el inhibidor pan-inflamasona, auranofina, redujo la liberación de citocinas inducida por el SARS-CoV-2 in vitro (145). En consecuencia, se están realizando ensayos clínicos sobre los inhibidores de NLRP3 tranilast y dapansutrile y el inhibidor de poros de gasdermin-D disulfiram.

La colchicina se ha utilizado como agente antiinflamatorio durante muchos años; de hecho, en la forma vegetal del azafrán de otoño, su aplicación se remonta al siglo XVI. Originalmente se creía que actuaba inhibiendo la mitosis, sus efectos antiinflamatorios probablemente se atribuyen en gran medida a la inhibición del inflamasoma, y a su efecto sobre el bloqueo de la polimerización de tubulina (137). Los resultados preliminares fueron prometedores (137), pero los ensayos más grandes de COLCORONA (Colchicina Coronavirus SARS-CoV-2) y RECOVERY produjeron datos aparentemente contradictorios (el reclutamiento cesó en el brazo de colchicina debido a la falta de beneficio ). Como ocurre con la mayoría de los demás fármacos candidatos, la respuesta probablemente esté en el uso del fármaco en el momento adecuado; los NIH actualmente no recomiendan la colchicina en pacientes hospitalizados, mientras que sigue bajo investigación para etapas más tempranas de la enfermedad.

Los glucocorticoides son fármacos antiflogísticos e inmunosupresores potentes de acción amplia. Sin embargo, tal potencia está inevitablemente acompañada por el riesgo de efectos adversos, incluida la inhibición de las respuestas inmunitarias del huésped esenciales para la eliminación de patógenos, infección secundaria y otros. En los brotes de SARS-CoV-1 y MERS-CoV, los corticosteroides no mostraron un beneficio convincente (146). Los primeros datos en COVID-19 fueron contradictorios, con algunos estudios que mostraron beneficios (127), algunos no mostraron cambios en el curso clínico (147), y otros mostraron peores resultados (148). Por lo tanto, la OMS inicialmente no aprobó el uso sistémico de glucocorticoides para COVID-19. Sin embargo, RECOVERY, que probó una variedad de tratamientos candidatos en 2104 pacientes, mostró que la dexametasona redujo la mortalidad en pacientes ventilados (29% versus 41%) y en pacientes suplementados con oxígeno (23% versus 26%) (149). Además, la dexametasona también aumentó los días sin ventilador en el ensayo CoDEX (COVID-19 Dexametasona), y un metanálisis de 1703 pacientes concluyó que los corticosteroides redujeron la mortalidad en pacientes críticos con COVID-19 (150).Obviamente, ahora si la OMS actualmente respalda los corticosteroides sistémicos para el COVID-19 grave / crítico.

Los glucocorticoides inhalados están bien establecidos en múltiples enfermedades respiratorias (151) y evitan algunos de los efectos adversos de la administración sistémica. Los datos actuales sobre este enfoque en COVID-19 no son concluyentes, por lo que se ha recomendado la continuación del tratamiento existente (151). Los datos del ensayo PRINCIPLE (Platform Randomized Trial of Interventions Against COVID-19 in Older People) sobre budesonida inhalada en la neumonía asociada a COVID-19 mostraron que el tratamiento inmediato / temprano acorta los tiempos de recuperación en pacientes no hospitalizados.

Las nucleoproteínas de los CoV virulentos activan MASP-2, desencadenando así la activación de la cascada del complemento (84). Se propuso el bloqueo de esta interacción para reducir la lesión tisular, y los primeros datos sugieren que el bloqueo de la activación de C5a, por ejemplo, con eculizumab, puede ofrecer beneficios en la enfermedad grave (85). Sin embargo, un estudio de fase 3 ha detenido la inscripción debido a la falta de eficacia (NCT04369469).

Los tratamientos antivirales  eficaces que actúan de forma directa pueden reducir la replicación y la carga viral. Dichas terapias deben ser eficaces en cualquier estadio de COVID-19, pero con mayor efecto en los estadíos 1 y 2 (152), en los que la lesión celular inducida por el virus y la posterior inflamación localizada, leve a moderada, son las patologías dominantes (Fig. 2). Sin embargo, realizar ensayos en etapas más leves es un desafío y faltan conjuntos de datos sólidos. Las terapias antivirales comprenden agentes con diversos MoA (mecanismo de acción), incluidos inhibidores de la entrada viral (p. Ej., Umifenovir), proteasa (p. Ej., Lopinavir-ritonavir), ARN polimerasa (p. Ej., Remdesivir y favipiravir) y neuraminidasa (p. Ej., Oseltamivir, peramivir y zanamivir) . En particular, el cribado cristalográfico de rayos X identificó 37 compuestos disponibles que se unen a la proteasa principal del SARS-CoV-2 (153).

Remdesivir es un análogo de adenosina que actúa como sustrato de las ARN polimerasas virales, provocando la terminación prematura de las cadenas de ARN viral nacientes (154), un MoA que puede verse alterado por la capacidad de corrección de ARN del SARS-CoV-2. Una  evidencia preclínica [por ejemplo, (154)] apoyó los ensayos clínicos y, en una administración particularmente temprana, confirió un tiempo de recuperación y un requerimiento de oxígeno reducidos, aunque sin una mejoría en la mortalidad general en el COVID-19 grave (155). La enfermedad moderada mejoró con un régimen de 5 días de remdesivir [aunque no en 10 días (156)]. Sin embargo, no todos los estudios demostraron eficacia, un ensayo se interrumpió antes de tiempo debido a la falta de beneficios y eventos adversos (157), y el informe provisional del gran ensayo Solidarity no cumplió sus criterios de valoración en pacientes hospitalizados con COVID-19 (139). Inexplicablemente y sorpresivamente, el remdesivir fue aprobado para COVID-19 por la FDA en pacientes hospitalizados, y la Agencia Europea de Medicamentos ha hecho lo mismo con aprobación condicional. En mi opinión, no veo razón para usar este medicamento caro y con muy poca (si hay alguna) eficacia  terapéutica; pienso que es mucho más efectivo el uso de inmmunoglobulina humana intravenosa en dosis de 2 gramos por dia x 2 días en pacientes en estadíos clínicos IIIB o más avanzados y aplicar sus probados efectos anti-inflamatorio y protector de infecciones bacterianas oportunistas en UTI.

Otros antivirales como umifenovir, oseltamivir, favipiravir y lopinavir-ritonavir también se mostraron prometedores contra COVID-19 en ensayos más pequeños (152) pero no demostraron eficacia en estudios más grandes (por ejemplo, Solidarity and RECOVERY). Se requieren más ensayos para delinear la utilidad de otros agentes antivirales  en varios grupos de pacientes y etapas de la enfermedad y el descubrimiento de nuevos fármacos virucidas.

La terapia con plasma de convalecencia se ha utilizado durante décadas para tratar enfermedades infecciosas para las que no se dispone de un tratamiento específico. El tratamiento consiste en transfundir plasma de pacientes que se han recuperado de una enfermedad y tienen anticuerpos neutralizantes, lo que les confiere inmunidad pasiva. Este concepto bien establecido recibió EUA para COVID-19 de la FDA con relativa rapidez. En estudios más grandes, la eficacia fué moderada ( Ej., PLACID y PlasmAr), pero la administración temprana de plasma con títulos altos (> 1: 160) mostró resultados más sólidos. Esto puede explicarse, en parte, por la variabilidad en los títulos de anticuerpos y la capacidad neutralizante, una limitación inherente a las terapias derivadas de plasma que también se aplica al tratamiento de los nuevos COV (22). Dado que el plasma convaleciente podría impulsar la evolución del SARS-CoV-2 a través de la presión de selección hacia estadíos clínicos más graves o incrementar el efecto patogénico del SARSCoV-2 , se ha optado por no recomendar el uso de plasma de convalescencia.

Los anticuerpos monoclonales (mAb) pueden ser inmunoterapias eficaces para algunas infecciones virales; por lo tanto, se generaron mAb con el objetivo de bloquear la entrada celular del SARS-CoV-2 uniéndose al RBD de la proteína de espiga. Dichos mAbs han demostrado eficacia preclínica  y clínica (158) y representan opciones para la profilaxis y el tratamiento de COVID-19 [por ejemplo, sotrovimab, lenzilumab, etesevimab y REGEN-CoV (casirivimab + imdevimab) y bamlanivimab]. La FDA ha emitido EUA para sotrovimab y REGEN-CoV en pacientes ambulatorios adultos y pediátricos (de 12 a 17 años) de alto riesgo en los entornos de tratamiento y profilaxis post-exposición, ya que estos anticuerpos reducen el riesgo de hospitalización y muerte (159, 160). Sin embargo, las mutaciones presentes en los COV ya han comenzado a socavar la eficacia de algunos de estos mAb (22), por ejemplo, bamlanivimab + etesevimab, y es probable que muchos se queden obsoletos sin modificaciones para compensar la evolución viral.

Esta revisión proporciona una descripción general de los fundamentos científicos a partir de los cuales se puede derivar la orientación sobre la priorización de los estudios de investigación, el tratamiento de pacientes individuales y el diseño de ensayos clínicos y políticas de salud. A la luz del éxito del murciélago para contener los CoV y de las estrategias de evasión inmunológica de la familia CoV, los enfoques como la reducción de la señalización del inflamasoma o el aumento moderado de la bioactividad del IFN de tipo I y III al principio de la enfermedad o de forma profiláctica parecen prometedores. Un ejemplo innovador de este último es un agonista de molécula pequeña de STING, diABZI, que se identificó mediante un cribado de alto rendimiento de fármacos dirigidos a las vías de detección inmunitaria en las células pulmonares. Al aumentar transitoriamente la señalización de IFN, una sola dosis intranasal de diABZI protegió fuertemente a los ratones no solo de los efectos deletéreos de la infección por SARS-CoV-2 sino también de los COV y otros virus respiratorios como la parainfluenza y el rinovirus (161, 162).

Las brechas de conocimiento clave en el campo COVID-19 incluyen actualmente investigaciones detalladas de la biología molecular del SARS-CoV-2 (por ejemplo, elucidar más las funciones de sus proteínas accesorias y estrategias de evasión inmunológica), la mejora de la confiabilidad de los biomarcadores para la estratificación de la enfermedad y  las interacciones entre el virus y el microbioma huésped. De hecho, la interacción entre la defensa del huésped, el SARS-CoV-2, y los microbiomas intestinales y pulmonares pueden explicar, al menos parcialmente, la influencia de la edad y las comorbilidades en la gravedad del COVID-19 y, sobre todo, porque aprovechar el eje intestino-pulmón puede resultar de ayuda potencialmente terapéutica ; los futuros esfuerzos de investigación en este campo están claramente justificados.

En conclusión, mi objetivo es que esta revisión haga una contribución útil al importante trabajo realizado por los investigadores en este campo, los médicos que tratan a pacientes con COVID-19 y los funcionarios públicos que toman decisiones en este espacio en rápida evolución. Nuestro objetivo es así apoyar los esfuerzos globales para frenar esta pandemia mortal y sus devastadoras consecuencias económicas, psicosociales y médicas.

and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 181, 281–292.e6 (2020).

for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 395, 1054–1062 (2020).

the lung airway, interstitial, and vascular compartments in severe COVID-19. J. Exp. Med. 217, e20201012 (2020).

and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 224, 35–53.e3 (2021).

in response to SARS-CoV-2 infection and are associated with COVID-19 severity

in patients. J. Exp. Med. 218, e20201707 (2021).

and inhibition of IL-1 signaling by the IL-1 receptor family member TIR8/SIGIRR.

H.-D. Volk, C. Goffinet, M. Landthaler, E. Wyler, P. Georg, M. Schneider, C. Dang-Heine,

The COVID- Human Genetics Initiative; 23andMe Investigators; BRACOVID Investigators; Gen-COVID Investigators, X. Shen, C. P. Ponting, A. Fawkes, A. Tenesa, M. Caulfield,

in patients with life-threatening COVID-19. Science 370, eabd4585 (2020).

J.-S. Kwon, S. J. Jeong, H. K. Lee, S. H. Park, S.-H. Park, J. Y. Choi, S.-H. Kim, I. Jung,

E.-C. Shin, Immunophenotyping of COVID-19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID-19. Sci. Immunol. 5, eabd1554 (2020).

in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe 27, 883–890.e2 (2020).

in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl. Res. 220, 1–13 (2020).

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 25018–25025 (2020).

as an emergency treatment for adult patients with severe COVID-19 in the intensive care unit: A proof-of-concept study. EClinicalMedicine 28, 100590 (2020).

with therapeutic implications. Science 369, eabc8511 (2020).

in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. Cell 183, 996–1012.e19 (2020).

in patients with COVID-19. Nat. Immunol. 21, 1107–1118 (2020).

to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science 371, eabf4063 (2021).

Christie et al., Sci. Immunol. 6, eabd0205 (2021) 17 September 2021

a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin. Infect. Dis. ciaa1275 (2020).

A comparative recombination analysis of human coronaviruses and implications for the SARS-CoV-2 pandemic. bioRxiv 2021.03.07.434287 [Preprint]. 8 March 2021. https://doi. org/10.1101/2021.03.07.434287.

for a special viral reservoir host. Nat. Microbiol. 4, 789–799 (2019).

of IFNAR2 knockout on virus infection. PLOS ONE 12, e0182866 (2017).

and systemic hyperinflammation: A single-centre, prospective cohort study. Lancet

immunomodulatory therapy in COVID-19. Drugs 80, 1267–1292 (2020).

Christie et al., Sci. Immunol. 6, eabd0205 (2021) 17 September 2021

multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable

clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host Microbe 28, 455–464.e2 (2020). 142. E. Andreakos, S. Tsiodras, COVID-19: Lambda interferon against viral load

and hyperinflammation. EMBO Mol. Med. 12, e12465 (2020).

with Covid-19. N. Engl. J. Med. 384, 795–807 (2020).

A diamidobenzimidazole STING agonist protects against SARS-CoV-2 infection.

expression and functional characterisation in the pteropid bat, Pteropus alecto. PLOS ONE

in response to a lipopolysaccharide challenge in an insectivorous bat. Biol. Lett. 11,

regulation of caspase-1 and IL-1 reveals additional mechanisms of dampened

inflammation in bats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 28939–28949 (2020).

the evolution of flight and immunity. Science 339, 456–460 (2013).

A metaanalysis of bat phylogenetics and positive selection based on genomes

and transcriptomes from 18 species. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 11351–11360 (2019).

of an anti-aging program. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 6491–6501 (2020).

171.Fontanesi Blum, V. Et Al. Nitazoxanide superiority to placebo to treat moderate Covid19. A pilot prove of concept randomized double blind clinical trial. The Lancet. E Clinical Medicine 37: 1000981(2021).

172.Silva, M., et.al. Eficacia de Nitazoxanida en la reduction de la cargo viral en Paciente con Covid19. MedRxiv.https://dio.org/10.1101/2021.03.03.21252509.

173.Rossignol,J.F. Nitazoxanide: a first in class broad spectrum antiviral agent. ScienceDirect. 110:94-103 ( 2014).

174.Rossignol,J.F.Early treatment with Nitazoxanide prevents worsening of mild and moderate Covid19 and subsequent hospitalization. MedRix.https://doi.org/10.1101/2021.04.19.21255441

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PH.D.

Doctorado en Inmunología y en Genética Molecular