La pandemia de COVID-19 obligó al mundo a acelerar el desarrollo y la evaluación de vacunas y medicamentos a un ritmo sin precedentes. En la actualidad, el armamento de tratamiento de COVID-19 está representado en gran medida por agentes antivirales (a menudo administrados en etapas tempranas de la enfermedad) y agentes inmunoterapéuticos que modulan la respuesta inmunitaria del huésped (habitualmente administrados en etapas más avanzadas de la enfermedad), siendo la justificación de la inmunoterapia que la desregulación de las respuestas inmunológicas del huésped ocupa un lugar destacado en la fisiopatología de COVID-19.

Las etapas iniciales tempranas de Covid-19( etapas 1 a 4 de la clasificación de la OMS) requieren tratamiento efectivo para eliminar el virus dentro de los primeros 5-10 días. Esto se logra con la llamada Tripleta (105) o Paxlovid (106) con efectividad de más del 93.5 %.

Dado los avances en el estudio de la fisiopatología y tratamientos inmunológicos  pensé que era necesaria una actualización de las estrategias y algoritmos para la Inmunoterápia  de los pacientes con Covid-19 en etapas moderada a grave y tratar  de disminuir la mortalidad.

Sin embargo, la terapia dirigida por el huésped es un enfoque relativamente complejo y es necesario considerar varios aspectos importantes.

Primero, las elecciones aparentemente obvias basadas en el conocimiento extrapolado de condiciones análogas pueden ser inapropiadas frente a nuevas enfermedades con inmunopatología compleja. De hecho, la opinión experta inicial de evitar los corticosteroides como tratamiento inmunomodulador para Covid-19, que más tarde se convirtieron en  tratamiento estándar  (TS), subraya la importancia de obtener evidencia sólida basada en ensayos clínicos sólidos.

En segundo lugar, la respuesta huésped-patógeno y el entorno inmunológico resultante son muy heterogéneos, lo que indica que no todos los pacientes se beneficiarán de la misma estrategia de tratamiento inmunomodulador. Además, esta heterogeneidad puede no ser clínicamente evidente al lado de la cama del paciente, lo que podría requerir la evaluación y el despliegue de biomarcadores para guiar la terapia inmunológica específica del paciente. En tercer lugar, toda esta complejidad debe analizarse, comprenderse y luego volver a empaquetarse en algoritmos de tratamiento actualizados en un entorno de cambio constante en la evidencia disponible.

Basado en una extensa revisión de la literatura y mi propia experiencia médica; en este artículo, intento brindar orientación para la inmunoterapia de pacientes con Covid-19 moderado a grave, sobre la base de la consideración de los tres puntos principales indicados arriba. Brindo una descripción general de la evidencia de los principales ensayos clínicos de la terapia dirigida por el huésped, discuto la estratificación de los pacientes y describo  algoritmos para guiar el uso de estrategias de inmunoterapia en pacientes con Covid-19 moderado a grave (etapas 5 a 8 de la clasificación de la OMS). Esta revisión está dirigida a los médicos, sobretodo a los que tratan pacientes con Covid-19 moderado a severo y por supuesto, a todos los que sin ser médicos están interesados en el tema.

Covid-19 es una enfermedad compleja en la que las manifestaciones respiratorias asociadas con la replicación viral se acompañan de efectos sistémicos, lo que indica que es probable que la infección por SARS-CoV-2 genere una respuesta inmunitaria ampliamente desregulada. En la fisiopatología de la Covid-19, podemos identificar desencadenantes(triggers), mediadores(mediators) y vías efectoras(effectors) de la enfermedad (fig.1), que pueden ser el objetivo de la inmunoterapia.

Aunque el desencadenante de la enfermedad es la infección por SARS-CoV-2 y los primeros pasos de la infección son relativamente similares en la mayoría de los pacientes, la heterogeneidad de la Covid-19 aumenta con la gravedad de la enfermedad y está determinada en gran medida por la variabilidad de la respuesta inmunitaria del huésped en cada momento y el nivel de mediadores y efectores. La infección se inicia cuando la glicoproteína espiga del SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE-2) en la superficie de la célula epitelial, con la proteasa transmembrana serina 2 del huésped (TMPRSS2) promoviendo la entrada del virus en la célula(1,2). ACE2 se expresa en gran medida en las células epiteliales de la cavidad nasal, lo que proporciona un punto de entrada para el SARS-CoV-2 ( 3). El virus también es reconocido por los receptores de reconocimiento de patrones en las células inmunitarias, que son responsables del inicio de los mecanismos de defensa del huésped. La producción subsecuente de mediadores inmunitarios como citoquinas y complemento —producidos localmente en cantidades moderadas— es fundamental para combatir la infección; sin embargo, estos pueden ser perjudiciales cuando se producen en exceso o persisten por periodos prolongados (4).

Varios estudios han demostrado que es probable que el eje IL-1-IL-6 represente una de las vías de señalización biológicamente más relevantes en la reacción hiperinflamatoria inducida por el SARS-CoV-2(5-7). Curiosamente, en pacientes con Covid-19 grave, la baja expresión de HLA-DR en los monocitos circulantes (un marcador de inmunosupresión) fue claramente evidente, pero los monocitos mantuvieron una producción normal o alta de citocinas (en contraste con lo que se observa en la sepsis bacteriana) (5,8). A nivel celular, la Covid-19 se asocia con una marcada disminución de los linfocitos T CD4+ y CD8+ circulantes(9), que recuerda a la linfopenia asociada a la sepsis(10), y esto se asocia con la gravedad de la enfermedad y un pronóstico desfavorable(11). Además de esta reducción en el número de linfocitos, su función y capacidad para producir interferones tipo II también se ve gravemente afectada en pacientes con Covid-19 grave ( 12-15).

Se inducen procesos fisiopatológicos importantes adicionales en Covid-19 a nivel de vías efectoras, como el sistema de coagulación. Los trombos ocurren cuando convergen la hipercoagulabilidad, la lesión endotelial y la estasis sanguínea, y estas condiciones se encuentran con frecuencia en casos graves de Covid-19. Se han reportado con frecuencia tromboembolismos arteriales y venosos: los estudios muestran que entre el 21% y el 69% de los pacientes con Covid-19 grave desarrollan complicaciones tromboembólicas(16). Se cree que los procesos inflamatorios tienen un papel importante en la inducción de procesos tromboembólicos, que conducen a complicaciones graves(17-19). En fases posteriores, los pacientes pueden desarrollar fibrosis pulmonar, o pueden entrar en una fase más crónica conocida como long Covid-19 (20).

Con todo, la fisiopatología de la Covid-19 es compleja y comprende una interacción entre la hiperinflamación, la función defectuosa de los linfocitos, la disfunción endotelial, las complicaciones tromboembólicas y los procesos fibróticos en el pulmón. Estos procesos no solo son complejos, sino que también son muy variables entre pacientes, probablemente relacionados con la heterogeneidad de la respuesta inmune del huésped. Esto justifica un enfoque de inmunoterapia estratificada en ensayos clínicos para Covid-19.

Desde el comienzo de la pandemia de Covid-19, quedó claro que la desregulación de las respuestas inmunitarias contra el SARS-CoV-2 es una de las principales características de la patogénesis de la enfermedad, especialmente en pacientes con enfermedad grave, y los estudios  desde el principio apuntaron a reequilibrarla utilizando moduladores de las respuestas inmunitarias. Aquí el objetivo es proporcionar una descripción general de las inmunoterapias que se dirigen a diferentes componentes de la fisiopatología de Covid-19 y proponer un enfoque práctico para el uso de estrategias dirigidas al huésped en la práctica clínica.

Es probable que eliminar el virus lo antes posible prevenga o limite la cascada de desregulación inmunológica y, por lo tanto, la gravedad de la enfermedad. Un aspecto que es importante mencionar es que nuevos estudios brindaron información importante sobre la terapia antiviral, como La Tripleta y Paxlovid en Covid-19. Sin embargo, debido a que estos no se consideran fármacos inmunomoduladores, no nos centraremos en su uso, sino en los estudios que utilizan fármacos inmunoterapéuticos. La eliminación del virus basada en el sistema inmunitario con plasma convaleciente policlonal o anticuerpos monoclonales humanos contra la proteína espiga del SARS-CoV-2 podría prevenir la infección en personas susceptibles en riesgo o podría mejorar los resultados en aquellos que han establecido Covid-19. La biología que sustenta las terapias con inmunoglobulinas es la provisión de inmunidad humoral antiviral inmediata que, por un lado, reduce la carga viral y, por otro lado, puede inducir la inmunomodulación a través de los receptores Fc gamma (21,22), y ambos mecanismos contribuyen a la reducción de la gravedad de la enfermedad . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el papel de los receptores Fc gamma sigue siendo controvertido en la patogenia de la Covid-19, y algunas publicaciones se refieren a su papel como factor potenciador de la enfermedad (23,24).

Hay datos relativamente sólidos sobre la eficacia del plasma convaleciente cuando se usa plasma de alto título al principio de una infección grave, y los primeros datos sobre el uso de plasma convaleciente en enfermedades infecciosas se remontan a la década de 1930(25), y este tratamiento se ha explorado en Covid-19  desde el mismo comienzo de la pandemia (26-28). Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane sobre el plasma de convalecientes del SARS-CoV-2 analizó datos de ensayos clínicos aleatorios que se habían realizado hasta el 20 de mayo de 2021 ( 29). No hubo diferencias en la mortalidad a los 28 días por todas las causas (cociente de riesgos [CR] 0,98, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,92–1,05; siete ensayos controlados aleatorios [ECA], 12 646 participantes; evidencia de certeza alta). De manera similar, ni el ensayo RECOVERY(30) del Reino Unido que reclutó principalmente a pacientes de la sala, ni el ensayo global REMAP-CAP(31), en el que la mayoría de los pacientes recibieron ventilación mecánica, mostraron ningún beneficio para el tratamiento con plasma convaleciente.

Otra estrategia es el uso de anticuerpos monoclonales, que se diferencian del plasma convaleciente porque actúan contra un blanco predefinido, contra la proteína espiga, con alta actividad neutralizante. En pacientes ambulatorios de alto riesgo, una combinación de bamlanivimab y etesevimab redujo las hospitalizaciones relacionadas con Covid-19, redujo la carga viral y la duración de la enfermedad, y disminuyó la mortalidad(34). Otra preparación de anticuerpos, una combinación de los anticuerpos monoclonales casirivimab e imdevimab (REGEN-COV), redujo la mortalidad a los 28 días entre los pacientes hospitalizados que eran seronegativos al inicio del estudio(35). Es probable que la inmunoterapia antiviral ejerza un potencial terapéutico cuando se administra temprano, especialmente antes del desarrollo endógeno de anticuerpos. Aunque este tratamiento puede no ser beneficioso cuando la producción de anticuerpos endógenos aumenta en etapas posteriores de la enfermedad, teóricamente puede beneficiar a algunos pacientes, como aquellos que están inmunocomprometidos y siguen siendo seronegativos con cargas virales detectables persistentes(13,36).

Inmunoterapias dirigidas a los mediadores inmunitarios de la defensa del huésped

La respuesta inmunitaria también puede modularse dirigiéndose a los mediadores que desencadena el virus y que impulsan varios mecanismos efectores (fig. 1). Estos pueden ser no específicos y amplios, como los corticosteroides y la inmunoglobulina humana en dosis altas (IVIG), o muy específicos, como la inhibición de una citoquina específica.

En un estudio de cohorte retrospectivo de 201 pacientes ingresados ​​con neumonía por Covid-19 confirmada en Wuhan, China, a principios de 2020, el tratamiento con metilprednisolona se asoció con un riesgo reducido de muerte (cociente de riesgo, 0,38; IC 95 %, 0,20–0,72) entre los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)(37). Sin embargo, la eficacia de la supresión inmunitaria no dirigida debía demostrarse con evidencia de alta calidad, idealmente de estudios aleatorios, para ser aceptada por la comunidad científica. Con este fin, el ECA RECOVERY (un diseño de plataforma adaptativa) fue el primero en informar que la dexametasona (6 mg una vez al día durante un máximo de 10 días) redujo la mortalidad a los 28 días en pacientes hospitalizados con COVID-19 ( 38). En ese estudio, 2104 pacientes fueron asignados para recibir dexametasona y 4321 para recibir la atención habitual. En general, la mortalidad a los 28 días fue de 22,9 % en el grupo de dexametasona y de 25,7 % en el grupo de control (razón de tasas ajustada por edad 0,83; IC 95 %, 0,75–0,93). Sin embargo, se encontró una incidencia reducida de muerte en el brazo de dexametasona para los que recibieron ventilación mecánica invasiva (cociente de tasas, 0,64; IC 95 %, 0,51–0,81) y los que recibieron oxígeno sin ventilación mecánica invasiva (cociente de tasas, 0,82; IC 95 %, 0,72-0,94), es decir, los pacientes que estaban más enfermos en el momento del tratamiento parecían beneficiarse de los corticoides. Se informaron efectos protectores similares de los corticoides en pacientes con Covid-19 grave en REMAP-CAP, otro estudio de plataforma adaptativa, en el que se incluyeron 403 pacientes en un dominio de evaluación de corticosteroides(39). La mediana de la razón de posibilidades ajustada y la probabilidad bayesiana de superioridad para el criterio principal de valoración (días combinados sin soporte de órganos a los 21 días y mortalidad) fueron 1,43 (intervalo creíble (CrI) del 95 %, 0,91–2,27) y 93 % para hidrocortisona en dosis fija, y 1,22 (95 % CrI, 0,76–1,94) y 80 % para hidrocortisona dependiente de choque, en comparación con el control. Otros dos grandes estudios de Brasil y Francia también respaldaron un beneficio de los corticosteroides en pacientes con Covid-19 grave (refs. 40,41). Después de que se publicaron estos resultados, se publicó un metanálisis prospectivo dirigido por la Organización Mundial de la Salud (OMS)(42), que proporciona un alto nivel de evidencia sobre la efectividad de los corticosteroides en pacientes hospitalizados con COVID-19 que necesitan asistencia respiratoria.

La observación de que los efectos beneficiosos de los corticoides son significativos en pacientes más enfermos podría explicarse por los efectos pleiotrópicos de los corticoides que se dirigen a diferentes componentes fisiopatológicos de Covid-19 presentes en la enfermedad grave. Aunque esto podría explicar por qué tantos pacientes se benefician, también dificulta definir quién necesita ser tratado con corticosteroides cuando progresa hacia una enfermedad grave (Fig. 2). Otra consideración importante es el posible uso excesivo de corticosteroides, especialmente en la fase temprana de la enfermedad, cuando dicho tratamiento podría tener efectos perjudiciales, lo que respalda aún más la necesidad de orientación sobre la inmunoterapia.

Inmunoglobulina humana via endovenosa (IVIG)

La IVIG se usa en varias entidades inflamatorias y autoinmunes con bastantes resultados beneficiosos. Por ejemplo, se usa como tratamiento del shock por toxinas (superantígenos bacterianos), en el síndrome de Guillain-Barré, en las vasculitis causadas por SLE, Kawasaki,en las anemia hemolíticas y púrpuras trombocitopénicas autoinmunes incluyendo las causadas por vacunas anti-Covid-19 como AstraZeneca y Johnson&Johnson. Por lo tanto, existen en la literatura varios reportes de diferentes países e investigadores con números pequeños de casos que describen el beneficio en el uso de IVIG en pacientes con Covid-19 grave pero no intubados( estadíos 4 a 7 de la OMS) y la disminución de la mortalidad ( por ejemplo 29,106-110).Mi experiencia propia ha sido excelente en pacientes incluido yo mismo que tenían Covid-19 en etapas 5 a 7 de la clasificación de la OMS.Ha sido muy dificil realizar estudios randomizados doble ciego con grandes números dado el costo, la obtención de grandes cantidades  de inmunoglobulina humana para uso endovenoso , la dificil logística para llevarlo a cabo en una sola institución o un grupo de instituciones y el mínimo interés de las compañías  farmacéuticas para solventar tales ensayos clínicos por el poco beneficio económico que les proporcionaría. Sin embargo, el análisis de todos los reportes en la literatura muestra claramente el beneficio del uso de IVIG en etapas 5-7 de la enfermedad(algunos ejemplos 29,106-110). Aquí  es muy importante indicar que está bien demostrado que aún dosis bajas de corticoides aumentan la internación de los receptores Fcn al interior de las células( mecanismo por el cuál las IgG son degradadas), por lo tanto, favoreciendo la presencia de niveles terapéuticos mejores de IVIG y la duración mayor de sus efectos. Por esto, es recomendable siempre que se use IVIG usar concomitantemente dosis bajas de corticoides, por ejemplo ,deflazacort (15 a 30 mgrs x dia).Basado en mi experiencia al dia de hoy y la revisión de la literatura, el tratamiento de IVIG + corticoides es el que me permito recomendar como primera opción para pacientes en etapas 5 a 7 (clasificación de la OMS) de Covid-19.

Las tirosina cinasas también tienen efectos pleiotrópicos y se consideran dianas atractivas en el tratamiento de la Covid-19, dada su capacidad farmacológica establecida y el hecho de que la mayoría de los inhibidores de la tirosina cinasa tienen un perfil de seguridad clínica bien conocido(43,44). Los inhibidores de la tirosina cinasa pueden bloquear las vías de señalización de las citocinas y muchas vías efectoras inmunitarias.

Un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 1033 adultos hospitalizados con Covid-19 que fueron asignados al azar para recibir baricitinib oral (un inhibidor de la tirosina quinasa (JAK) de Janus) o placebo durante 14 días demostró que los pacientes que recibieron baricitinib tenían un tiempo de recuperación más corto que los pacientes del grupo placebo (mediana de 7 frente a 8 días)(45). Es importante destacar que el efecto fue más pronunciado en el subgrupo que requirió oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva en comparación con los que recibieron placebo (10 frente a 18 días). En un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo con 1525 participantes, 764 recibieron baricitinib y 76 recibieron placebo(46). Hubo una reducción relativa de la mortalidad del 38,2 %, siendo la mortalidad por todas las causas a los 28 días del 8 % para baricitinib y del 13 % para placebo con un cociente de riesgos instantáneos de 0,57 (IC del 95 %: 0,41–0,78). Este fue un efecto adicional al tratamiento estándar, incluidos los corticosteroides, ya que el 79,3% de los participantes con datos disponibles recibieron corticosteroides sistémicos al inicio. Un ensayo clínico holandés de 400 pacientes hospitalizados con Covid-19 encontró un efecto beneficioso del imatinib oral (un inhibidor citosólico de la tirosina cinasa múltiple) en comparación con el placebo en la duración de la ventilación mecánica (7 días frente a 12 días) y la mortalidad a los 28 días (8% versus 14%)(47).

Otros inhibidores de la quinasa que se están investigando en ECA en pacientes hospitalizados con Covid-19 incluyen los que se dirigen a las tirosina quinasas de Bruton (por ejemplo, ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib), fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K)/inhibidores del target de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (duvelisib y temsirolimus) e inhibidores de JAK (como ruxolitinib y tofacitinib)(44). Recientemente, en un ensayo en Brasil, 289 pacientes hospitalizados con Covid-19 fueron aleatorizados para recibir tofacitinib o placebo. Mostraron una incidencia acumulada de muerte o insuficiencia respiratoria del 18,1 % en el grupo de tofacitinib y del 29,0 % en el grupo de placebo (cociente de riesgos, 0,63; IC del 95 %: 0,41–0,97; P = 0,04) en el día 28 (ref. 48). Por lo tanto, existe una buena justificación para explorar los inhibidores de la tirosina quinasa(Baricitinib y Tofacitinib) como terapia para la Covid-19, y los resultados informados hasta el momento alientan una mayor exploración en ensayos más grandes.

Tanto la IL-1 como la IL-6 inducen efectos locales, como activación de macrófagos, disfunción endotelial y extravasación de líquido, así como efectos sistémicos que incluyen fiebre, somnolencia y síntesis de proteínas de fase aguda. Aunque la inducción moderada de la inflamación es necesaria para la defensa del huésped, la liberación excesiva de estos mediadores es perjudicial. El estudio CORIMUNO-ANA aleatorizó a 116 pacientes con neumonía leve-moderada por Covid-19 a tratamiento con placebo o con el inhibidor de la IL-1 anakinra, siendo el único criterio inmunológico un nivel de proteína C reactiva (PCR) plasmática superior a 25 mg l−1 . No se observó ningún efecto significativo del bloqueo de IL-1 con anakinra en la proporción de pacientes que fallecieron o necesitaron ventilación mecánica o no invasiva el día 4, o sobre la supervivencia sin necesidad de ventilación mecánica o no invasiva el día 14 (ref. 49). De acuerdo con esto, la anakinra no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia o la liberación del soporte orgánico en el ensayo REMAP-CAP, en el que se evaluaron 378 pacientes con Covid-19 que necesitaban soporte orgánico (sin estratificación inmunológica adicional) en la unidad de cuidados intensivos (UCI) tratados con anakinra y comparados con 418 controles(50).

Por el contrario, la estratificación de los pacientes basada en los perfiles inmunológicos identificó a los pacientes que probablemente se beneficiarían del bloqueo de la IL-1. Se descubrió que el receptor de plasminógeno de uroquinasa soluble (suPAR) estaba asociado con el riesgo de progresión a insuficiencia respiratoria grave, y esto formó la base de un ensayo de inmunoterapia basado en biomarcadores (51,52) ( ver sección sobre Biomarcadores ). En el estudio abierto SAVE de fase 2 de un solo brazo, 130 pacientes con neumonía por Covid-19 y suPAR plasmático de 6 ng ml−1 o más recibieron tratamiento TS y anakinra (100 mg por vía subcutánea), que bloquea tanto la IL-1α como la IL. -1β, diariamente durante 10 días. La incidencia de insuficiencia respiratoria grave y/o muerte después de 14 días fue del 22,3 % en comparación con el 59,2 % de los pacientes emparejados que recibieron solo TS (53).

Estos resultados proporcionaron la justificación para el ensayo SAVE-MORE de fase 3, aleatorizado, doble ciego, en el que 594 pacientes con neumonía por Covid-19 de moderada a grave (escala 3-5 de la OMS) y suPAR de 6 ng ml−1 o más se aleatorizaron para tratamiento con TS y placebo (n = 189) o TS y anakinra (n = 405). El tratamiento con Anakinra proporcionó probabilidades 2,78 veces mayores de mejoría clínica según la escala de progresión clínica de 11 puntos de la OMS tanto para la resolución completa como para la enfermedad crítica o la muerte después de 28 días(54). La mortalidad a los 28 días fue menor entre los pacientes asignados al tratamiento con anakinra: 6,9 % en el grupo de control frente al 3,2 % tratado con anakinra. En general, al 85,9 % de los pacientes se les administró dexametasona de forma conjunta, pero anakinra aún mejoró los resultados en este contexto. Los resultados del ensayo SAVE-MORE sugieren que el tratamiento con anakinra guiado por suPAR es una estrategia terapéutica antes de la progresión a una enfermedad crítica.

Un ensayo que incluyó a 454 pacientes aleatorizados 1:1 a placebo o canakinumab, que bloquea solo la IL-1β, no alcanzó significación para su resultado primario, que fue la supervivencia sin ventilación mecánica invasiva el día 29 (ref. 55). Los pacientes reclutados estaban hipóxicos y hospitalizados sin necesidad de ventilación mecánica invasiva. La mortalidad relacionada con Covid-19 ocurrió en 11 de 223 pacientes (4,9 %) en el grupo de canakinumab frente a 16 de 222 (7,2 %) en el grupo de placebo, con una diferencia de tasas de −2,3 % (IC del 95 %, −6,7 % a 2,2 %) y una razón de probabilidad de 0,67 (IC 95 %, 0,30–1,50).

Para los pacientes con hipoxemia y que necesitan oxigenoterapia, las plataformas a gran escala RECOVERY(56) y REMAP-CAP(57) han demostrado que las estrategias anti-IL-6 son moderadamente beneficiosas. En el ensayo RECUPERACIÓN aleatorizado, abierto, que incluyó predominantemente a pacientes que no estaban gravemente enfermos, 2094 pacientes recibieron la atención habitual y 2022 pacientes recibieron el inhibidor de la IL-6 tocilizumab. La mortalidad se redujo del 35 % en el brazo de atención habitual al 31 % en el brazo de tocilizumab (p = 0,0028)(56). El ensayo REMAP-CAP incluyó a 2274 participantes en estado crítico, con 972 participantes que recibieron tocilizumab, 485 asignados al azar a sarilumab, 378 a anakinra y 418 al control. Tanto el tocilizumab como el sarilumab fueron moderadamente efectivos, en comparación con el control, y es probable que sean equivalentes en cuanto a mejorar la supervivencia y la liberación del soporte orgánico. Sin embargo, anakinra no fue eficaz en esta población. La mediana de días sin apoyo orgánico fue 7 (rango intercuartílico (RIC) -1, 16), 9 (RIQ -1, 17), 0 (RIQ -1, 15) y 0 (RIQ -1, 15) para tocilizumab, sarilumab, anakinra y control, respectivamente. Las razones de probabilidad ajustadas medianas para la supervivencia hospitalaria fueron 1,42 (95 % CrI 1,05, 1,93), 1,51 (95 % CrI 1,06, 2,20) y 0,97 (95 % CrI 0,66, 1,40) para tocilizumab, sarilumab y anakinra, respectivamente, en comparación con el control(57) . El Grupo de Trabajo de Evaluación Rápida de Evidencia para Terapias COVID-19 (REACT) de la OMS publicó un metanálisis prospectivo de ensayos clínicos de pacientes hospitalizados por Covid-19 que mostró una asociación con una menor mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes tratados con antagonistas de IL- 6 en comparación con pacientes que recibieron atención habitual o placebo(58). En conjunto, estos datos respaldan el uso del bloqueo de IL-6 en pacientes con Covid-19 que están hospitalizados y necesitan suplementos de oxígeno. Sin embargo,debo puntualizar que existen varios ensayos clínicos prospectivos que no encontraron efectos significativos de anti-IL-6 en pacientes con Covid-19 grave con requerimiento de oxigenoterápia y con o sin ventilación  mecánica. Esto indica que probablemente es importante tomar en cuenta el momento y las situaciones clínicas en las que usar la terápia anti-IL-6.

Sería interesante comparar el efecto terapéutico de IVIG vs anti-IL-6 en pacientes en etapas 5 a 7 del Covid-19.

Otras citoquinas proinflamatorias además de las del eje IL-1-IL-6 también están involucradas en la inflamación mediada por Covid-19; un enfoque atractivo es inhibir el reclutamiento de neutrófilos en el pulmón a través de la inhibición de GM-CSF. En el ensayo aleatorizado doble ciego OSCAR, los pacientes con dificultad respiratoria se aleatorizaron para recibir una infusión de otilimab monoclonal anti-GM-CSF (n = 395) o placebo (n = 398). El criterio principal de valoración del estudio fue la tasa de pacientes vivos y libres de insuficiencia respiratoria el día 28: fue del 71 % en el grupo de placebo y del 67 % en el grupo de otilimab (P = 0,09). Actualmente se están estudiando otras terapias dirigidas a las citocinas, como el anti-TNF. Las estrategias de tratamiento dirigidas a las citocinas para la Covid-19 parecen ser un enfoque atractivo y podrían beneficiarse de los ECA de precisión basados ​​en biomarcadores que ayuden a identificar qué pacientes probablemente se beneficiarán más.

La activación del complemento parece contribuir a la fisiopatología de la Covid-19 grave. Las autopsias de pacientes con Covid-19 grave mostraron una activación generalizada del complemento en el pulmón y el riñón(60,61). La potente anafilatoxina C5a aumenta la adherencia y la migración de neutrófilos y monocitos a las paredes de los vasos sanguíneos; esto provoca daño tisular por la formación de radicales oxidativos y la liberación de enzimas, pero también induce la liberación del factor tisular de las células endoteliales y los neutrófilos, activando así el sistema de coagulación(62,63,64).

Recientemente, se ha demostrado en pacientes con Covid-19 grave que el fragmento C3b del complemento( producido de manera local por las células epiteliales del pulmón y por linfocitos TCD4+) activa a linfocitos TH1 a responder y ser activados por la forma activa de la vitamina D3(VitD). VitD tiene un papel crítico en la transición de TH1 pro-inflamatorios a TH1 supresores productores de IL-10. Estudios realizados con lavado bronquial de pacientes con Covid-19 grave demostraron que esta transición de los linfocitos TH1 hacia supresores productores de IL-10 estaba muy deteriorada; favoreciendo la persistencia del estado inflamatorio en el tejido pulmonar. De ahí que, es imperativo medir los niveles de Vitamina D3 en pacientes con Covid-19  moderado a grave (etapas 4 a 8).

En pacientes con Covid-19 grave, las altas concentraciones de C5a se asocian con un mal pronóstico(65). Sobre la base de estas observaciones, se han investigado terapias anti-complemento en casos graves de Covid-19. Un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta de fase 2 (n = 30) investigó el bloqueo de C5a usando un anticuerpo monoclonal quimérico IgG4 (vilobelimab) que se une específicamente con alta afinidad a la forma soluble de C5a humana y demostró ser seguro en pacientes con Covid-19 grave. En este estudio, se informaron infecciones consideradas eventos adversos graves en tres (20 %) pacientes que recibieron inhibición directa de C5a, frente a cinco (33 %) pacientes en el grupo de control(66). Los resultados secundarios, incluida la embolia pulmonar grave y la mortalidad, estuvieron a favor del tratamiento anti-C5a. Está en curso un ensayo de fase 3 que tiene como objetivo inscribir a 360 pacientes con Covid-19 grave y usar la mortalidad a los 28 días como criterio principal de valoración.

Estimuladores de la defensa antiviral: interferones

Los IFN tipo I son cruciales para las respuestas antivirales del huésped, y anteriormente se han utilizado con éxito parcial contra el síndrome de distress respiratorio agudo severo (SARS)(6). Las inhalaciones diarias con IFNβ-1a durante 14 días versus placebo se investigaron en un ECA doble ciego en 101 pacientes con Covid-19 en el Reino Unido. Los pacientes que recibieron IFNβ-1a inhalado tuvieron mayores probabilidades de mejoría (odds ratio 2,32; IC 95 % 1,07–5,04; P = 0,033) el día 15 o 16, y tenían más probabilidades de recuperarse durante el tratamiento (cociente de riesgo 2,19; IC 95 % 1,03 –4,69;p = 0,043)(68). En un ensayo de fase 2, multicéntrico, prospectivo, abierto, aleatorizado en China, 127 pacientes recibieron terapia antiviral triple (lopinavir, ritonavir y ribavirina) y 3 dosis de 8 millones de unidades internacionales de IFNβ-1b en días alternos (n = 86) o solo lopinavir y ritonavir (n = 41). Nuevamente, la terapia antiviral triple más IFNβ-1b dio como resultado una eliminación viral más corta y una mejoría clínica más rápida en comparación con lopinavir-ritonavir solo en pacientes con Covid-19 de leve a moderado (ref. 69). Por el contrario, en el ensayo Solidaridad de la OMS, en el que se administró IFNβ-1a por vía subcutánea e intravenosa durante 6 días, se produjo la muerte en 243 de 2050 pacientes que recibieron IFNβ-1a y en 216 de 2050 que recibieron su control (razón de tasas, 1,16; IC 95%, 0,96-1,39, p = 0,11)70. Una nota importante es que la mitad de los pacientes del ensayo Solidarity recibieron corticosteroides que podrían afectar la señalización del interferón, pero la relevancia clínica de esto es incierta.

El interferón-gamma (IFNγ) es un interferón de tipo II que desempeña un papel importante en la potenciación de las defensas innatas del huésped y, por lo tanto, podría actuar como agente inmunoestimulador. En una serie de casos de cinco pacientes con cargas virales altas persistentes y mal estado clínico con complicaciones infecciosas secundarias, el IFNγ recombinante mostró una conversión del cultivo viral de positivo a negativo y una rápida disminución de la carga viral por PCR sin signos posteriores de hiperinflamación (71). En otro informe con seis pacientes no inmunocomprometidos con neumonía asociada a ventilación mecánica, el tratamiento con IFNγ condujo a un rápido aumento de los monocitos HLA-DRhi en todos los pacientes excepto en uno, y fue bien tolerado(72). IFNγ puede representar un agente inmunoestimulador que podría ayudar a eliminar la infección viral y ser beneficioso en el contexto de infecciones secundarias en pacientes críticos con Covid-19. Otras estrategias para potenciar el sistema inmunitario es la IL-7 recombinante, actualmente en investigación.

Inhibidores del sistema calicreína-cinina

Se propone la inhibición oportuna del sistema calicreína-cinina en pacientes con Covid-19 para contrarrestar el edema pulmonar y suprimir la tromboinflamación (74,75), limitando así la gravedad de la enfermedad. En un estudio de casos y controles de 9 pacientes con Covid-19 tratados con icatibant (antagonista del receptor de bradiquinina B2) y 18 controles emparejados, icatibant mostró resultados prometedores en comparación con el tratamiento TS. Inmediatamente después del tratamiento con 3 dosis de 30 mg de icatibant, se observó una reducción en el suplemento de oxígeno de 3 l min−1 o más en el 89 % de los pacientes del grupo de intervención en comparación con el 17 % de los pacientes del grupo de control. Otro estudio de casos y controles que investigó los efectos del icatibant y un inhibidor de la C1-esterasa/calicreína en 30 pacientes no encontró ningún efecto significativo sobre el resultado clínico, pero encontró que ambos fármacos eran seguros y tenían efectos beneficiosos sobre las puntuaciones de gravedad de la CT pulmonar y los recuentos de eosinófilos en sangre (77) . La gravedad de la enfermedad y el momento del tratamiento pueden ser factores importantes que determinan la eficacia de icatibant como tratamiento para la Covid-19. Actualmente se están investigando varios otros fármacos que modulan el sistema calicreína-cinina.

Modulación de las complicaciones inmuno-trombóticas

El daño al endotelio vascular inducido por la reacción inflamatoria, junto con la activación de las plaquetas y el sistema de coagulación, son características fisiopatológicas clave de la Covid-19 (refs. 78, 79). Estas aberraciones en la respuesta del huésped se han implicado en la alta incidencia de enfermedad tromboembólica venosa o trombosis arterial en Covid-19 a pesar de la tromboprofilaxis convencional (80). En consecuencia, muchos clínicos y sociedades científicas propusieron el uso de medicación tromboprofiláctica a dosis superiores a las habituales en la práctica clínica, y se han iniciado más de 75 ECA relacionados con el tratamiento antitrombótico en pacientes hospitalizados con Covid-19 (79).

En un ECA multicéntrico realizado en Irán, que abarcó a 562 pacientes de la UCI con Covid-19, la anticoagulación profiláctica en dosis intermedia (enoxaparina 1 mg kg−1) en comparación con la anticoagulación profiláctica en dosis estándar (enoxaparina 40 mg) no afectó el resultado primario, que fue una combinación de trombosis venosa o arterial, tratamiento con oxigenación por membrana extracorpórea o mortalidad (81). En un ECA multicéntrico en Brasil en 615 pacientes hospitalizados, de los cuales el 94% se consideró clínicamente estable, la anticoagulación con rivaroxabán o enoxaparina seguida de rivaroxabán hasta el día 30 no mejoró los resultados clínicos y aumentó el sangrado en comparación con la anticoagulación profiláctica (82).

Por el contrario, se realizaron dos ECA multiplataforma adaptativos de etiqueta abierta que evaluaron el uso de anticoagulación en dosis terapéuticas con heparina en pacientes hospitalizados no críticos(83 ) y en estado crítico con Covid-19 (84). El resultado primario de estos ECA fueron los días sin soporte de órganos, una escala ordinal compuesta por la supervivencia hasta el alta hospitalaria y, en los sobrevivientes, el número de días sin soporte de órganos hasta el día 21. Entre los 2219 pacientes que no estaban en estado crítico, la probabilidad de que la anticoagulación terapéutica aumentara los días libres de soporte orgánico en comparación con la tromboprofilaxis estándar fue del 98,6 % (odds ratio ajustado 1,27, 95 % CrI 1,03–1,58)83. El sangrado mayor ocurrió en el 1,9% de los pacientes tratados con heparina terapéutica y en el 0,9% de los pacientes tratados con tromboprofilaxis estándar(83). Por el contrario, en pacientes críticos (n = 1.098) la anticoagulación terapéutica con heparina no mejoró la supervivencia ni los días libres de soporte orgánico (84). El sangrado mayor ocurrió en el 3,8% de los pacientes asignados a anticoagulación terapéutica frente al 2,3% de los pacientes con tromboprofilaxis estándar (84).

En conjunto, los resultados de estos primeros ECA sugieren que la dosis terapéutica de heparina podría ser beneficiosa en pacientes hospitalizados que no están en la UCI con Covid-19, mientras que los anticoagulantes orales en dosis terapéuticas no lo son. Además, la dosis terapéutica de heparina no mejora el resultado de los pacientes críticos con Covid-19 y probablemente se asocie con daño. Actualmente no se conoce una explicación mecánica para estas observaciones y los resultados son contradictorios desde el punto de vista de la coagulación. Lo más probable es que esto se deba al uso de un fármaco pleiotrópico (heparina) en una enfermedad heterogénea (Covid-19), lo que subraya la importancia de la estratificación de los pacientes, es decir, la medicina de precisión. Aquí ,se debe recordar y tomar en cuenta que en pacientes que recibieron vacunación con AstraZeneca y Johnson&Johnson, existe un claro riesgo de inducir trombosis y trombocitopenias autoinmune y estos eventos son incrementados con el uso de heparina .Probablemente en estos pacientes sería menos riesgoso utilizar activadores directos del factor X de la coagulación.

Se ha documentado que la aspirina no tiene efectos benéficos en las etapas 1 a 5 del COVID-19; por lo tanto, es innecesario el uso de este fármaco.

Otros medicamentos antitrombóticos que se están investigando en ECA en pacientes hospitalizados con Covid-19 incluyen el activador del plasminógeno de tipo tisular (un agente profibrinolítico), varios medicamentos antiplaquetarios (dipiramidol, clopidogrel) y nafamostat (un inhibidor de la serina proteasa y un anticoagulante de acción corta). Además, se han iniciado varios ensayos para evaluar el efecto de la tromboprofilaxis en pacientes con Covid-19 tras el alta hospitalaria(79).

Terapias antifibróticas en Covid-19

El desarrollo de fibrosis puede estar relacionado con la organización de la neumonía después de una lesión pulmonar aguda o la respuesta inmunitaria anormal en el pulmón, ya que la compartimentación pulmonar de la hiperinflamación está presente en pacientes con Covid-19 ( 4,85). No se sabe por qué algunos pueden recuperarse de este insulto, mientras que otros responden con una proliferación celular descontrolada, incluida la acumulación de fibroblastos y miofibroblastos, y el depósito de colágeno que produce fibrosis pulmonar. Para estos últimos pacientes con Covid-19, las terapias antifibróticas disponibles pueden ser beneficiosas. Aparte de los corticoides, nuevos compuestos, principalmente inhibidores de la tirosina quinasa, han demostrado eficacia en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (86,87). Además, los datos preclínicos sugieren efectos beneficiosos de los inhibidores del transductor de señal y activador de la transcripción de la quinasa Janus (JAK-STAT) en la prevención de la fibrosis pulmonar (88). Sin embargo, actualmente no hay datos sobre el tratamiento antifibrótico en Covid-19 y varios ensayos clínicos están en curso.

El papel de la inmunoterapia basada en biomarcadores en la Covid-19

La aparición de la infección por SARS-CoV-2 se ha asociado con una serie de estudios que investigan biomarcadores asociados con la gravedad y el resultado de la enfermedad. Muchos biomarcadores inflamatorios, desde el número de subpoblaciones de células inmunitarias (por ejemplo, linfopenia y la proporción de neutrófilos a linfocitos), hasta citocinas circulantes (como IL-6 y quimiocinas) o proteínas de fase aguda (como PCR y ferritina), a biomarcadores de activación de células endoteliales (como suPAR) o complemento, están asociados con el desarrollo de Covid-19 grave. Desafortunadamente, persiste una gran brecha entre el uso de estos biomarcadores para predecir la gravedad de la enfermedad y la estratificación de los pacientes para mejorar las terapias dirigidas al huésped (basadas en la inmunidad). Además, se necesita más trabajo para comprender la variabilidad de varios biomarcadores inmunológicos en el tiempo, lo que también puede influir en los enfoques de tratamiento. Aunque ya se han explorado las inmunoterapias anti-Covid-19 fácilmente disponibles (como los corticoides, IVIG, y las terapias anti-IL-6), los próximos pasos para optimizar la inmunoterapia requerirán la identificación de subgrupos de pacientes que se beneficiarían de enfoques específicos: por ejemplo, inmunoterapia con enfoques moduladores en pacientes con hiperinflamación versus terapias inmunoestimuladoras en pacientes con parálisis inmunológica. El uso de suPAR para guiar el tratamiento con anakinra en el subgrupo de pacientes con Covid-19 con hiperinflamación pulmonar proporciona un modelo para las terapias guiadas por biomarcadores (54), o el uso de la expresión de HLA-DR para guiar el tratamiento con IFNγ (106). Se justifica una intensa investigación de biomarcadores centrada en la estratificación de los pacientes; además, también se necesitan biomarcadores para permitir el seguimiento de los efectos de las terapias inmunológicas.

El abordaje inmunoterapéutico en la clínica.

La gran cantidad de ensayos realizados desde el comienzo de la pandemia ha proporcionado una cantidad de conocimiento sin precedentes para una enfermedad que se conoce desde hace tan poco tiempo, pero esto también plantea el desafío de discernir el mejor camino para un tratamiento sistemático y racional de el paciente con Covid-19. El primer paso importante en el abordaje del paciente con Covid-19 es determinar la gravedad de la enfermedad, que es uno de los criterios más importantes para la estratificación de los pacientes. Muchos ensayos clínicos han utilizado el criterio de gravedad al investigar diferentes enfoques de inmunoterapia en pacientes hospitalizados fuera de la UCI (pacientes con enfermedad de moderada a grave) o en la UCI (pacientes con enfermedad grave a severa). Es importante señalar que la inmunoterapia en Covid-19 es dinámica y en constante desarrollo. Por lo tanto, el objetivo es brindar orientación sobre estrategias inmunoterapéuticas respaldadas en guías de expertos, como la IVIG, el bloqueo anti-IL-6R y los corticosteroides; sin embargo, ampliaremos esta guía con posibles opciones de tratamiento para cuando los pacientes no respondan y exista una justificación clínica clara para una terapia alternativa, incluso si aún no se ha probado formalmente en ECA grandes.

El paciente con enfermedad moderada con alto riesgo de empeoramiento

Desde la perspectiva de la estratificación de los pacientes en función de la gravedad, el primer gran grupo de pacientes con Covid-19 son aquellos con enfermedad moderada ingresados ​​en salas de medicina general( o en terapias intermedias). El objetivo de la inmunoterapia en estos pacientes sería prevenir el empeoramiento de la enfermedad y, potencialmente, reducir la duración de la hospitalización. Se cree que los pacientes con enfermedad leve que no necesitan hospitalización pueden recuperarse sin necesidad de inmunoterapia, y no se han realizado estudios sobre la terapia dirigida al huésped en este subgrupo.

Para los pacientes ingresados ​​en las salas de medicina general o en terapias intermedias, se han propuesto varios enfoques inmunoterapéuticos (fig. 2). Primero, los datos disponibles sobre la terapia anticoagulante sugieren que la heparina en dosis terapéuticas podría ser beneficiosa en estos pacientes con Covid-19 que no están en la UCI (pero no en los pacientes que están en UCI). En segundo lugar, se debe evaluar el estado serológico del paciente; si el paciente es seronegativo, se debe considerar la inmunización pasiva con cócteles de anticuerpos monoclonales anti-espiga. En tercer lugar, si los pacientes son seropositivos y no se espera que la adición de cócteles de anticuerpos sea útil, se deben tomar medidas adicionales si el paciente muestra signos de empeoramiento. Si el paciente necesita suplemento de oxígeno, se debe iniciar tratamiento con corticoides y IVIG ( en mi opinión esta estrategia es la primera opción).Si no hubiera una respuesta favorable a la combinación de corticoides+IVIG ,entonces se consideraría  ya sea : 1) el inicio de terapia anti-IL-6 (tocilizumab, sarilumab) si  la PCR se mantiene  superior a 50 (este límite difiere en las guías de varios países). Ó bien: 2) el tratamiento con el inhibidor de la quinasa Baricitinib o Tofacitinib que mejora los resultados en pacientes con oxigenoterapia de alto flujo y ventilación no invasiva (45).

En pacientes que no necesitan oxigenoterapia pero los biomarcadores indican un empeoramiento de la inflamación, por ejemplo, suPAR superior a 6 ng ml−1, o la presencia de marcadores sustitutos PCR (más de 50 mg l−1) y ferritina (superior a 700 mg l-1), entonces se debe considerar tratar con corticoides+IVIG y en los que tienen suPAR superior a 6 mg/ml-1 añadir la administración del bloqueador del receptor de IL-1 anakinra (54) .

El paciente de la UCI

Los anticuerpos monoclonales contra Covid-19 son una posible opción en pacientes que no tienen seroconversión durante la infección o después de la vacunación. El tratamiento con corticoides plus IVIG como primera opción debe iniciarse dentro de las 48 horas del ingreso en la UCI. Cuando un paciente es trasladado de planta a UCI y aún no ha recibido corticoides +IVIG sigue siendo una buena opción iniciar tratamiento con corticoides  plus  IVIG. Dependiendo de la respuesta al tratamiento y basados si hay poca o nula modificación de los niveles de biomarcadores como linfopenia persistente, PCR, suPAR, ferritina , se debe considerar añadir Tocilizumab , anakinra  o Baricitinib/Tofacitinib..

Cuando hay signos de inmunoparálisis, reflejados en linfopenia, baja expresión de HLA-DR en los monocitos, infecciones oportunistas (por ejemplo, aspergilosis o infecciones por herpes) o una carga alta persistente de SARS-CoV-2, entonces la inmunoterapia estimulante sería un paso racional.

Desde un punto de vista fisiopatológico, y en base a pequeñas series de casos, se podrían considerar tratamientos inmunoestimuladores como el IFNγ recombinante. Actualmente se están investigando en ensayos clínicos enfoques similares que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas, como con IL-7 recombinante .

En la figura 3 se presenta una descripción general del enfoque potencial de la inmunoterapia en el paciente de la UCI con Covid-19.

El paciente con síndrome inflamatorio multisistémico: MIS-C y MIS-A

Al comienzo de la pandemia, se observó que los niños presentaban diversos síntomas de la Covid-19, como fiebre persistente, dolor de cabeza, fatiga, dolor abdominal, vómitos, inyección conjuntival, miocarditis y rash, generalmente de 2 a 6 semanas después de una Covid-19 leve; esta condición se denominó síndromes inflamatorios multisistémicos en niños (MIS-C). Se ha descrito un síndrome similar en adultos (MIS-A). Algunos de los niños con MIS-C desarrollaron falla multiorgánica y shock o aneurismas coronarios.

La guía de tratamiento del American College of Rheumatology recomienda inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y  corticoides como terapias de primera línea en MIS-C (89). Aproximadamente el 30 % de los pacientes no responden a la IVIG + corticoides y pueden requerir terapia inmunomoduladora adjuvante (90-95). Pulsos de metilprednisolona, ​​dosis adicionales de IVIG, anakinra, tocilizumab e infliximab se han utilizado como terapias de escalada (92,96-99) en MIS-C.

Se han informado muchos menos casos de MIS-A en la literatura(100-102). Estos pacientes adultos fueron tratados con corticoides + IVIG, y anticoagulantes con resultados en su mayoría muy favorables.

En un gran estudio de observación de cohortes, se compararon los efectos de diferentes estrategias de tratamiento sobre el resultado a corto plazo, con ajustes de puntuación de propensión para factores de confusión. El consorcio Overcoming COVID informó un menor riesgo de disfunción cardiovascular y una menor necesidad de vasopresores y terapia adyuvante en el tratamiento inicial con IVIG + corticoides en comparación con la monoterapia con IVIG(103). En la actualidad, hay un ECA de reclutamiento que compara infliximab, corticoides o anakinra como terapia de escalada después de la monoterapia con IVIG ( aquí es muy importante indicar que está bien demostrado que aún dosis bajas de corticoides disminuyen la internación de los receptores Fcn al interior de las células disminuyendo el proceso de degradación de la IgG, y de este modo , favoreciendo la presencia de niveles terapéuticos mejores de IVIG y una duración mayor de sus efectos; por lo tanto, es recomendable usar conjuntamente IVIG con corticoides).

Perspectivas de futuro y conclusiones

La inmunoterapia de Covid-19 ha alcanzado hitos importantes, siendo la primera enfermedad infecciosa aguda grave en la que un fuerte nivel de evidencia permite recomendar la inmunoterapia, como se detalla anteriormente. Sin embargo, persisten importantes dilemas en la práctica clínica diaria, y deben abordarse con urgencia.

Un gran dilema al que nos enfrentamos es el tratamiento del paciente con Covid-19 que no mejora, a pesar del tratamiento con agentes inmunoterapéuticos como la dexametasona ,IVIG y la terapia anti-IL-6. Algunos de estos pacientes continúan fuertemente hiperinflamatorios y no se han realizado ECA formales de inmunoterapia de seguimiento para ayudar a guiar nuestra decisión; esta es una necesidad insatisfecha sustancial. Sin embargo, dichos estudios serán más difíciles de realizar que los ensayos anteriores, y hasta que dichos datos estén disponibles, se puede argumentar racionalmente que se debe considerar la adición de inmunoterapias alternativas (por ejemplo el uso de rapamicina que bloquea la producción y acción de varias citocinas e interleucinas).

Por lo tanto, será muy importante realizar más estudios clínicos para identificar nuevas inmunoterapias que puedan mejorar el resultado de los casos graves. Si el paciente aún no mejora a pesar de las combinaciones disponibles, otros fármacos inmunomoduladores podrían ser una opción para amortiguar aún más el estado inmunitario hiperactivo, como el bloqueo de C5a, anti-GM-CSF o anti-TNF o rapamicina. Sin embargo, el nivel de evidencia de las terapias específicas anti-citoquinas en los pacientes de la UCI ( etapa 8 de la OMS) más allá de la anti-IL-6 es muy bajo. Además, se puede anticipar un mayor riesgo de infecciones secundarias al bloquear más componentes del sistema inmunitario. Por lo tanto, actualmente no se recomienda la intensificación del tratamiento inmunosupresor fuera de los ensayos clínicos. En la figura 4 se presenta una descripción general de las nuevas terapias potenciales que deben probarse formalmente en futuros ensayos clínicos.

Un segundo dilema que solo se ha abordado superficialmente hasta ahora está representado por la heterogeneidad fisiopatológica de Covid-19. Varias intervenciones que han demostrado ser efectivas funcionan al modular la respuesta inmunitaria del huésped, o cascadas aguas abajo de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, la respuesta del huésped al SARS-CoV-2 es compleja y se caracteriza por una gran cantidad de vías que pueden ser tanto beneficiosas como perjudiciales. No es sorprendente que los agentes que modifican estas vías puedan ser beneficiosos para algunos pacientes e ineficaces o incluso perjudiciales para otros. Surge una mayor complejidad cuando se considera que los agentes mismos pueden tener efectos aditivos, multiplicadores o negativos cuando se usan en combinación. Estos efectos variables del tratamiento, que dependen del estado inmunitario particular del paciente, el curso de la enfermedad y el uso de cointervenciones, probablemente explican algunos de los hallazgos dispares de algunos ensayos clínicos. El entretejido de los hallazgos de estos experimentos en un modelo conceptual general es un ejercicio en gran medida teórico en este punto. En consecuencia, las pautas actuales basadas en la evidencia parecen algo simplistas y carecen de matices para los tratamientos individualizados que muchos médicos probablemente deseen prescribir. No obstante, los datos preliminares sugieren que determinados subgrupos de pacientes (en función de su respuesta inflamatoria) pueden beneficiarse más o menos de determinadas terapias inmunomoduladoras. El camino a seguir es realizar ensayos basados ​​en biomarcadores sólidos, de modo que los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento determinado lo reciban.

Hay dos grandes barreras para la generación de pruebas experimentales sólidas que respalden los algoritmos de tratamiento individualizados. En primer lugar, la heterogeneidad subyacente en la fisiopatología que probablemente impulsa las respuestas de tratamiento diferenciales a menudo puede ser clínicamente invisible: dos pacientes clínicamente similares pueden tener diferentes estados inmunitarios. En segundo lugar, los diseños de ensayos tradicionales no son adecuados para la evaluación eficiente de los efectos del tratamiento diferencial en diferentes grupos de pacientes. La buena noticia es que gran parte de la evidencia que respalda el mejor tratamiento proviene de ensayos de plataformas adaptativas, como RECOVERY o REMAP-CAP. Estos diseños son más flexibles para la evaluación de combinaciones de terapias y la evaluación de efectos en diferentes subgrupos. Y, de hecho, se puede argumentar que los ensayos de plataforma adaptativa han sido la fuente dominante de evidencia clínica sólida para Covid-19, tal vez marcando el comienzo de un nuevo paradigma para la investigación clínica. No obstante, hasta ahora estos ensayos todavía han utilizado enfoques relativamente simples para la evaluación de los efectos de los subgrupos y la heterogeneidad de los efectos del tratamiento. Aunque pueden proporcionar una justificación clínica y explorar opciones más personalizadas cuando los enfoques comunes no funcionan, los ensayos más pequeños a menudo carecen de poder estadístico para confirmar la eficacia clínica. Por lo tanto, la inmunoterapia en Covid-19 debe explorarse más a fondo a través de ECA para consolidar el conocimiento y la experiencia y determinar las estrategias óptimas dirigidas al huésped basadas en biomarcadores.

Un último dilema que debe abordarse en el futuro es la disponibilidad de la inmunoterapia. Aunque los enfoques descritos aquí se pueden incorporar en los protocolos de atención estándar de los países de ingresos altos, estos tratamientos a menudo no están disponibles en muchos países de ingresos bajos o medianos caso en punto el de Bolivia. Se deben hacer esfuerzos para aumentar la disponibilidad de los medicamentos actuales, pero también explorar alternativas más baratas pero igualmente efectivas. Solo garantizando la igualdad de oportunidades terapéuticas para todos nuestros pacientes podemos cumplir nuestra misión de tratamiento óptimo de Covid-19.

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Figura 1. Un resumen de los factores fisiopatológicos a los que se dirigen las terapias inmunológicas en Covid-19, que se pueden categorizar como desencadenantes(triggers) de la infección (por ejemplo, el virus SARS-CoV-2 y los receptores de reconocimiento),mediadores (mediators) de la respuesta inmunológica (como las citoquinas y complemento) y los mecanismos efectores inmunitarios (effectors)(el sistema calicreína-cinina y la tromboinflamación). ACE2, enzima convertidora de angiotensina 2; IL-1/6, interleucina 1/6; NET: trampa extracelular de neutrófilos;ROS, especies reactivas de oxígeno; ssRNA, RNA monocatenario; TLR, receptores tipo Toll.

Figura 2.Un cuadro de toma de decisiones para la inmunoterapia de pacientes con Covid-19 moderado a grave, sin enfermedad crítica. Igs,

anticuerpos neutralizantes; IVIG ; inmunoglobulina humanas uso endovenoso; IL-6, interleucina-6; O2, oxigenoterapia de apoyo; suPAR, receptor activador del plasminogeno de urocinasa soluble.

Figura 3.Un cuadro de toma de decisiones para la inmunoterapia de pacientes con enfermedades críticas por Covid-19. Los cuadros sólidos

representan consejos de tratamiento respaldados por ensayos clínicos de fase 3, mientras que los cuadros con líneas discontinuas representantratamientos sugeridos sobre la base de estudios observacionales y de series de casos únicamente. Los asteriscos representan tratamientos que podrían considerarse, pero que aún no se han probado. HLA-DR; isotipo DR del antígeno leucocitario humano; UCI,unidad de cuidados intensivos; IVIG, inmunoglobulina humana uso endovenoso,IL-6, interleucina-6; Igs, inmunoglobulinas; rIFNy, interferón-gamma recombinante; rIL-7, interleucina-7 recombinante.

Figura. 4. Los tratamientos basados ​​en ensayos aleatorizados de alta calidad se presentan en azul oscuro, mientras que los tratamientos más especulativos basados ​​en estudios observacionales o de series de casos pequeños se presentan en azul claro. FiO2, fracción de oxígeno inspirado; IVIG, inmunoglobulina humana de uso endovenoso; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL-1/6, interleucina-1/6; JAK, Janus quinasa; VNI, ventilación no invasiva; pO2, presión parcial de oxígeno; SpO2, saturación de oxígeno; TNF, factor de necrosis tumoral.

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.